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"Des Organisations Non Gouvernementales (ONG) états-uniennes proposent un moyen pour obtenir la confiance du public en faveur des Organismes Génétiquement Modifiés (OGM) par édition génomique (CRISPR)" par Claire Robinson
Traduction et compléments de Jacques Hallard
samedi 28 août 2021, par
Des Organisations Non Gouvernementales (ONG) états-uniennes proposent un moyen pour obtenir la confiance du public en faveur des Organismes Génétiquement Modifiés (OGM) par édition génomique (CRISPR)
Traduction du 24 août 2021 - avec ajout de définitions de génétique [Edition génomique, CRISPR-Cas9 et forçage génétique], d’une note sur les sciences « omiques » et d’une autre Note sur les coliphages [cf. COVID et eaux usées] - par Jacques Hallard, du rapport de Claire Robinson en date du 16/08/2021 publié par ‘GMWatch’ sous le titre « US-based NGOs suggest path to public trust for gene-edited GMOs » ; accessible sur ce site : https://www.gmwatch.org/en/
Illustration – « Les principes contiennent des éléments utiles, mais aussi de sérieux écueils ».
Une coalition d’ONG basées aux États-Unis a publié un article dans ‘Nature Biotechnology’ proposant un cadre en six points pour la ’gouvernance responsable’ de l’édition génomique en agriculture. Les auteurs déclarent que les principes ’s’appuient sur les leçons tirées du déploiement des OGM’, qui a suscité la méfiance du public et l’évitement des consommateurs, et proposent au contraire ’une approche réglementaire de l’édition de gènes plus fiable, plus inclusive et plus adaptée’.
Les auteurs, issus du ‘Center for Science in the Public Interest’, de la ‘Consumer Federation of America’, de l’’Environmental Defense Fund’, de la ‘National Wildlife Federation’, de ’The Nature Conservancy’ et du ‘World Wildlife Fund US’, avec l’aide du ‘Keystone Policy Center’, écrivent que si l’édition génomique peut apporter des avantages, ’ces technologies peuvent également susciter des préoccupations sociétales, des risques pour l’environnement et pour la santé, ainsi que des conflits avec les valeurs culturelles et spirituelles’.
Ils avertissent que les États-Unis ont ’une surveillance réglementaire inadéquate pour répondre aux préoccupations présentées par les biotechnologies’ et proposent que ’les organismes chargés de la réglementation doivent évaluer les risques potentiels d’une utilisation ou d’une application particulière de l’édition génomique en utilisant une évaluation des risques fondée sur la science’.
L’article, formulé comme une ’invitation’ des ONG à un large éventail de parties prenantes à s’engager dans le développement de réglementations pour l’édition de génomique, contient des éléments que nous, à ‘GMWatch, soutenons et accueillons favorablement. Mais il contient des erreurs fondamentales, ce qui pourrait induire en erreur les régulateurs et le public sur ce que serait une gouvernance responsable de l’édition génomique - et sur les normes que la communauté mondiale des ONG souhaite voir respectées.
On ne peut pas supposer que les produits génétiquement modifiés sont aussi sûrs que les produits conventionnels.
Parmi les points forts de l’article, les auteurs émettent une mise en garde qui contredit carrément les affirmations de l’industrie et de certains organismes de réglementation, selon lesquelles les produits issus de la modification génétique ne présentent pas plus de risques que les produits conventionnels : ’Contrairement aux règles actuelles du ministère américain de l’agriculture (USDA), le risque associé aux produits génétiquement modifiés ne doit pas être assimilé à celui de la sélection conventionnelle.’
Ils attirent également l’attention, à juste titre, sur les effets non intentionnels de l’édition génomique, notamment les effets hors cible dans le génome et les impacts négatifs potentiels sur l’environnement.
‘GMWatch’ salue ces éléments, qui sont essentiels pour maintenir les protections de la santé et de l’environnement. Mais nous proposons quelques qualifications et critiques d’autres éléments de l’article, qui, s’ils ne sont pas abordés, mineraient sérieusement toute tentative d’établir des réglementations protectrices.
1. L’importance de l’étiquetage est négligée
Les auteurs ne se prononcent pas en faveur de l’étiquetage. Ils déclarent cependant que ’le public devrait avoir accès à des informations claires identifiant les applications d’édition génomique utilisées dans l’alimentation, l’agriculture et l’environnement’, afin d’assurer ’une information publique de base et des capacités de surveillance’.
Leur solution pour assurer la transparence est un registre public en ligne des produits génétiquement modifiés - quelque chose que ‘GMWatch’ et d’autres soutiennent pleinement et qu’ils ont également exigé. Nous sommes d’accord qu’un registre est vital, mais il ne remplace pas un étiquetage clair sur l’emballage pour informer les consommateurs lors de leurs. Les deux sont nécessaires.
2. Les auteurs ne voient pas que la réglementation étagée est un piège qui favorise l’industrie.
Une réglementation par paliers est suggérée pour les organismes génétiquement modifiés (’La réglementation doit être fondée sur les meilleures preuves scientifiques disponibles et doit être adaptée et proportionnée à la probabilité du risque. Utiliser une approche par paliers pour aligner l’évaluation sur le risque probable associé à un produit génétiquement modifié’). Mais une réglementation étagée dans le cas de la technologie d’édition génomique est extrêmement dangereuse, étant donné notre manque total de connaissances sur les risques, à court et à long terme, des plantes ou des animaux modifiés génétiquement - sans parler des microbes, une classe d’organismes qui est mal comprise.
L’industrie des pesticides adore les réglementations à plusieurs niveaux et il y a une bonne raison à cela. Si elle est en mesure d’affirmer, au niveau 1 (généralement des tests in vitro sur certains types de cellules isolées), qu’elle ne constate aucun effet néfaste, elle n’est pas tenue de réaliser d’autres tests ’de niveau supérieur’. En général, les tests de niveau supérieur comprennent des expériences sur un animal vivant entier. Sans ces tests, d’importants effets néfastes ne seraient pas détectés et nous nous retrouverions en fait dans une situation de ’Far West’ où la réglementation serait nulle.
Par analogie, le fait de démonter le moteur d’une voiture et d’en examiner les pièces isolément ne vous renseigne pas sur les performances de la voiture dans son ensemble. Le tout est plus grand que la somme des parties, et aucun examen minutieux des lignées cellulaires ou des organes individuels ne nous renseignera sur les effets sur un organisme vivant. Ce principe est bien illustré par un article de Sharon Lerner pour ‘The Intercept’, sur l’élimination progressive de l’expérimentation animale par l’EPA. Sa lecture devrait être obligatoire pour tous ceux qui s’inquiètent des risques liés aux pesticides et aux OGM.
Le problème des tests par étapes pour les produits à risque est que l’on peut supposer, au début du processus, que le produit en question sera sûr, sur la base des arguments (théories) avancés par l’industrie et certains régulateurs. Par conséquent, selon le raisonnement, il n’est pas nécessaire de soumettre le produit à des tests plus approfondis. Mais qu’il s’agisse de produits chimiques ou d’OGM modifiés génétiquement, ces hypothèses se révéleront probablement fausses. C’est particulièrement vrai pour les nouveaux OGM, étant donné notre ignorance totale de leurs effets sur la santé et sur l’environnement.
Toute réglementation étagée serait presque certainement fondée sur des hypothèses telles que ’de petits changements dans le génome signifient un faible risque’. Une telle hypothèse serait erronée, car des scientifiques indépendants de l’industrie des OGM ont souligné à plusieurs reprises que de grands risques peuvent résulter de petites modifications.
La recommandation des auteurs d’une réglementation ’proportionnée’ de l’édition génomique devrait tirer la sonnette d’alarme, car c’est exactement ce que réclament les lobbies industriels. Lorsqu’il s’agit d’évaluer des technologies à risque, les réglementations ’étagées’ et ’proportionnées’ sont à jeter à la poubelle. TOUS les OGM, sans exception, doivent être soumis à des tests approfondis et à une évaluation des risques. Les tests appliqués doivent inclure des analyses de composition générique utilisant des techniques ’omiques’ de pointe, des essais d’alimentation sur la toxicité animale, un dépistage rigoureux des allergies et des essais sur les risques environnementaux.
[Voir la Note sur les sciences « omiques » ]
3. La voie vers une évaluation correcte des risques fait défaut
Les auteurs affirment à juste titre que ’les risques peuvent être associés à des modifications non intentionnelles du génome ou à des impacts environnementaux de toxicité, de flux génétique et d’invasion. Lorsque les risques potentiels associés à un produit sont substantiels et ne peuvent pas être gérés de manière adéquate, ce produit ne devrait pas être approuvé pour une utilisation et libéré dans l’environnement.’
‘GMWatch’ est d’accord - mais nous n’aurons une chance d’évaluer ces risques de manière adéquate que si nous soumettons chaque OGM à une évaluation complète des risques, comme indiqué ci-dessus.
4. Les auteurs soutiennent la demande de l’industrie pour une évaluation des risques basée sur les produits
En se basant sur l’exemple des bovins sans cornes génétiquement modifiés dont les scientifiques de la FDA américaine ont découvert qu’ils contenaient de manière inattendue des gènes de résistance aux antibiotiques, les auteurs en déduisent à juste titre que ’le risque associé aux produits génétiquement modifiés ne devrait pas être assimilé à celui de la reproduction conventionnelle’.
Cependant, ils concluent aussi, de manière perverse, que ’le produit, plutôt que le processus utilisé pour le développer, devrait faire l’objet d’une évaluation’.
Nous ne pouvons que spéculer que le manque de familiarité ou d’expertise des auteurs avec le domaine des OGM ou certains détails de la biologie moléculaire les conduit à faire cette erreur de logique. Il est clair que ce n’est que parce que les scientifiques de la FDA, qui ont découvert les gènes de résistance aux antibiotiques, savaient que des *processus* d’édition de gènes avaient été utilisés pour développer le bétail génétiquement modifié, qu’ils ont effectué les analyses nécessaires pour identifier les gènes indésirables, qui ont été introduits par inadvertance au cours du processus.
Si les scientifiques de la FDA s’étaient concentrés uniquement sur le produit, comme le recommandent les auteurs du nouveau document et comme l’ont toujours demandé les lobbyistes pro-industrie, ils auraient supposé que les animaux étaient simplement des bovins sans cornes, comme n’importe quel bovin sans cornes élevé naturellement. Ils n’auraient pas pris la peine d’examiner de plus près la façon dont la séquence génétique des animaux avait été brouillée par les processus d’édition génomique. Et la connaissance des processus particuliers de génie génétique utilisés est nécessaire pour informer les régulateurs de ce qu’ils doivent rechercher, en termes d’effets inattendus sur le génome.
En vérité, ce dont nous avons besoin, c’est d’une réglementation qui soit à la fois fondée sur le processus et sur le produit, mais elle doit commencer par le processus, et non par un simple examen du produit visé.
5. Les ’OGM du peuple’ n’existent pas et n’existeront jamais.
L’article est victime de ce que ‘GMWatch’ appelle le récit des ’OGM du peuple’. Les auteurs demandent un ’engagement sociétal robuste et inclusif’ dans le développement des organismes génétiquement modifiés : ’Les développeurs de technologies devraient prendre des mesures proactives et inclusives afin d’identifier, d’engager et d’incorporer l’apport de diverses communautés, parties prenantes et publics à un stade précoce du cycle de recherche et de développement des produits individuels’. Ils ajoutent : ’Les développeurs de produits devraient envisager, avec la contribution des parties prenantes de la société, comment l’édition génomiques pourrait être appliquée pour soutenir un large éventail d’avantages.’
‘GMWatch’ convient que l’engagement précoce du public est crucial, mais les auteurs formulent cela d’une manière qui suggère que la solution à tous les problèmes est une forme d’OGM modifié génétiquement. Afin d’éviter ce ’choix de Hobson ’*, l’engagement du public doit se faire dès le début des discussions pour identifier les vrais problèmes auxquels sont confrontés nos systèmes alimentaires et agricoles.
* Un choix prétendument libre dans lequel une seule chose est en fait offerte –
[Le choix de Hobson ou Hobsons choice – Wikipedia - « Cet article concerne une expression en anglais… - Le choix de Hobson est un choix libre dans lequel une seule chose est offerte. Parce qu’une personne peut refuser d’accepter ce qui est offert, les deux options sont de le prendre ou de ne rien prendre. En d’autres termes, on peut ’le prendre ou le laisser’… - « On dit que la phrase est originaire de Thomas Hobson (1544–1631), propriétaire d’une écurie de location à Cambridge, en Angleterre, qui offrait aux clients le choix de prendre le cheval dans son box le plus proche de la porte ou de n’en prendre pas du tout. Encyclopédie site:fr.wikiqube.net - Source : https://fr.wikiqube.net/wiki/Hobson%27s_choice ].
Il convient d’inviter des experts issus d’un large éventail de disciplines, notamment des écologistes, des agroécologistes, des agriculteurs, des consommateurs et des secteurs non OGM et biologique, à apporter leur contribution. Une fois les véritables problèmes identifiés, nous devons envisager une série de solutions, qui pourraient éventuellement inclure les OGM, et choisir les options les plus souhaitables en fonction de nos objectifs sociétaux et écologiques.
Par exemple, pour la gestion des sols salins, voulons-nous une plante OGM génétiquement modifiée tolérante à la salinité (sachant que ces plantes n’existent pas encore sous une forme commercialisable malgré des années d’investissement dans la recherche), ou une plante non OGM tolérante à la salinité, ou encore une méthode agroécologique d’amélioration des sols pour qu’ils ne soient plus salins ?
[A ce propos, nous suggérons de lire ceci : ’Une amélioration conventionnelle avec une sélection assistée par marqueurs et sans modification génétique ou transgénèse (donc non-OGM) permet de produire des sojas naturellement tolérants à la salinité et à la sécheresse’ par Claire Robinson 10 août 2021, par Robinson Claire - ISIAS Génétique Sélection].
6. Les OGM ne seront jamais inclusifs
Toujours sur le thème des ’OGM populaires’, les auteurs appellent à ’un accès inclusif aux technologies et aux ressources d’édition génomique pour favoriser les avantages sociétaux’.
S’il est bon de rêver, les auteurs devraient prendre conscience des recherches, comme celles d’un récent rapport de ‘Testbiotech’, qui montrent que Corteva contrôle la plupart des brevets sur l’édition de gènes CRISPR, ce qui lui confère un contrôle quasi monopolistique sur la technologie appliquée à l’agriculture. [Voir « Increasing number of patents on food plants and New GE » - Interest in patents is also impacting public debate 25 June 2021 – Source : https://www.testbiotech.org/en/news/increasing-number-patents-food-plants-and-new-ge ].
L’édition génomique, comme toute technologie de modifications génétiques, est un jeu de grands garçons et les petits joueurs ne joueront jamais un rôle significatif. Si une petite entreprise propose un produit commercialisable, il est presque certain qu’elle sera rachetée par les grandes entreprises agricoles ou que le produit sera cédé sous licence aux grandes entreprises agricoles. C’est ainsi que le marché de la biotechnologie a toujours fonctionné et continuera de fonctionner. Et comme il s’agit d’un modèle rentable pour toutes les parties concernées, y compris les petits acteurs qui vendent leur produit aux grands acteurs économiques ou leur accordent une licence, il n’y a aucune raison de le changer.
Même si ce n’était pas le cas, le conte de fées des ’OGM du peuple’ sera toujours ébranlé par l’incapacité des développeurs d’OGM, depuis 25 ans, à proposer ne serait-ce qu’un seul produit qui ait apporté un véritable ’bénéfice sociétal’.
Davantage d’organisations devraient s’impliquer
Malgré ces problèmes soulevés avec cet article, ‘GMWatch’ se félicite de l’invitation des auteurs à s’engager dans le processus de développement d’une réglementation protectrice pour les divers produits génétiquement modifiés et espère qu’un plus grand nombre d’organisations concernées s’impliqueront à leur tour.
GMWatch Home -How Donations Will Help Us - Contact Us About RSS - Content 1999 - 2021 GMWatch. Web Development By SCS Web Design - Source : https://www.gmwatch.org/en/news/latest-news/19868-us-based-ngos-suggest-path-to-public-trust-for-gene-edited-gmos
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Edition génomique et forçage génétique
L’édition génomique ou édition de gènes ou modification localisée de séquence génomique (genome editing pour les anglophones) regroupe un ensemble de techniques de manipulation du génome visant à la modification du matériel (et donc de l’information) génétique. Ces techniques sont plus précises et ciblées que les techniques OGM historiques qui voient ces organismes transformés par transgenèse qui introduit des modifications génétiques au niveau d’un site « au hasard » dans le génome.
Les termes « édition génomique » ou « édition du génome », bien que couramment employés, sont à éviter car contrairement au mot anglais « editing », le mot « édition » ne signifie pas « modifier, corriger, retoucher ». L’expression « édition génétique » est aussi à éviter car ayant un autre sens1. Ces techniques peuvent être appliquées aux plantes, aux animaux2, aux champignons et aux organismes unicellulaires, procaryotes ou eucaryotes. Certains laboratoires proposent aussi de les appliquer au génome humain… - Article complet sur ce site : https://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89dition_g%C3%A9nomique
« L’édition du génome (de l’anglais genome editing) consiste à modifier le génome d’une cellule avec une grande précision. Il est possible d’inactiver un gène, d’introduire une mutation ciblée, de corriger une mutation particulière ou d’insérer un nouveau gène. ... Dans ce cas, la mutation introduite est donc aléatoire ». Sous Google.
Édition du génomehttps://www.futura-sciences.com › Santé › Définitions -L’édition du génome, ou édition génomique, est une technique de biologie moléculaire qui modifie le génome en utilisant des enzymes particulières ...
CRISPR-Cas9
Cas9 (CRISPR associated protein 9) est une protéine d’origine bactérienne aux propriétés anti-virales. Sa capacité à couper l’ADN au niveau de séquences spécifiques en a fait un outil de biologie moléculaire aux vastes perspectives d’utilisation. C’est une endonucléase d’ADN guidée par ARN, c’est-à-dire une enzyme spécialisée pour couper l’ADN avec deux zones de coupe actives, une pour chaque brin de la double hélice. La protéine Cas9 est associée au système immunitaire adaptatif type II de CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Cette enzyme peut être utilisée en génie génétique pour modifier facilement et rapidement le génome des cellules animales et végétales. Des outils permettant d’éditer le génome existaient depuis les années 1970 mais étaient bien moins efficaces, plus complexes et bien plus coûteux que Cas9. Cette technique Crispr-Cas9, dite des « ciseaux moléculaires », fait beaucoup parler d’elle, entre espoirs de guérir des maladies génétiques et risques de dérives éthiques. Ces questions liées à la modification génétique renvoient directement à la Convention sur les droits de l’homme et la biomédecine de 1997, dont l’article 13 est consacré aux interventions sur le génome humain. Il est écrit qu’« une intervention ayant pour objet de modifier le génome humain ne peut être entreprise que pour des raisons préventives, diagnostiques ou thérapeutiques et seulement si elle n’a pas pour but d’introduire une modification dans le génome de la descendance. »2
Depuis sa découverte, la protéine Cas9 a été largement utilisée comme outil d’ingénierie du génome pour produire des ruptures du double brin d’ADN ciblé. Ces cassures peuvent conduire à l’inactivation de gènes ou à l’introduction de gènes hétérologues par jonction d’extrémités non homologues ou par recombinaison homologue chez de nombreux organismes. Parallèlement aux nucléases à doigt de zinc et aux protéines TALEN, Cas9 est devenu un outil de premier plan dans le domaine de la génomique. Cas9 a gagné en popularité de par sa capacité à couper l’ADN précisément à n’importe quel emplacement complémentaire de son ARN guide3. Contrairement aux méthodes TALEN et à doigts de zinc, le ciblage de l’ADN par Cas9 est direct et ne requiert pas de modification de la protéine mais seulement de l’ARN guide4,5. Des versions modifiées de la protéine Cas9 qui se lient mais ne coupent pas l’ADN peuvent être de plus utilisées pour localiser des activateurs ou des suppresseurs de transcription de séquences d’ADN spécifiques afin de contrôler l’activation et l’inactivation de la transcription de certains gènes6,7. Le ciblage Cas9 a été notamment simplifié grâce à la création d’ARN chimérique unique. Des scientifiques ont suggéré que la technologie Cas9 avait le potentiel pour modifier les génomes de populations entières d’organismes8. En 2015, des scientifiques en Chine ont utilisé Cas9 pour modifier le génome d’embryons humains pour la première fois9. Depuis 2015 et toujours en Chine, des patients atteints notamment de cancers, sont traités à l’aide de CRISPR-Cas910. En octobre 2020, le prix Nobel de chimie a été attribué à Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna pour le développement d’une méthode d’édition du génome, en l’occurrence, le système d’édition CRISPR-Cas911… - Article complet sur ce site : https://fr.wikipedia.org/wiki/Cas9
Forçage génétique d’après Wikipédia
Le forçage génétique (gene drive en anglais) ou guidage génétique, est une technique du génie génétique qui permet à un gène d’être transmis avec quasi-certitude par reproduction sexuée, même si cela va à l’encontre des lois de Mendel. Cette technique, apparue au début du XXIe siècle, utilise la technique CRISPR/cas9. Le forçage génétique permet de favoriser l’héritage d’un gène particulier et d’augmenter sa prévalence dans une population1.
Le forçage génétique peut - en théorie - être utilisé pour la prévention de la propagation d’insectes porteurs de maladies (en particulier les moustiques transmettant le paludisme, la dengue ou l’infection à virus Zika), pour contrôler les espèces envahissantes ou pour éliminer la résistance aux herbicides ou aux pesticides de certaines espèces1,2,3. La technique peut être utilisée pour ajouter, interrompre ou modifier des gènes d’une population entière de manière à provoquer une réduction drastique de cette population en réduisant ses capacités de reproduction4. Le forçage génétique fonctionne uniquement pour les espèces ayant une reproduction sexuelle active, elles ne peuvent pas être employées pour modifier des populations de virus ou de bactéries. Ces exemples restent à l’heure actuelle des promesses.
Plusieurs mécanismes moléculaires peuvent servir au forçage génétique5. Le forçage génétique peut apparaître naturellement lorsque des mécanismes moléculaires augmentent les chances à plus de 50 % qui constituent la probabilité normale d’un allèle d’être transmis. Des modules génétiques synthétiques ayant des propriétés similaires ont été développés en laboratoire comme une technique d’édition de génomes de populations. Le forçage génétique par endonucléase est le mécanisme synthétique connu le plus polyvalent et le plus activement en développement en 2017.
Parce que le forçage génétique constitue un moyen d’altérer artificiellement l’héritage de certains gènes, cette technique constitue une étape majeure dans le monde de la biotechnologie. L’impact potentiel de la libération des mécanismes de forçage génétique dans la nature soulève des préoccupations bioéthiques majeures concernant leur développement possible et la gestion qui devra en être faite6. En décembre 2020, plus de 150 ONG internationales demandent ’un moratoire sur le forçage génétique’7…. » - Article complet sur ce site : https://fr.wikipedia.org/wiki/For%C3%A7age_g%C3%A9n%C3%A9tique
Autres sources :
Prix Nobel de chimie 2020 : à quoi sert la technologie ...https://www.sciencesetavenir.fr › ... › Biologie cellulaire -7 oct. 2020 — La technique CRISPR-Cas9 est un outil d’édition génomique qui permet de réaliser des modifications ciblées du matériel génétique d’une cellule.
Le système CRISPR-Cas - Au-delà de l’édition génomiquehttps://www.medecinesciences.org › 2018/10 › msc180132 -De FR Croteau · 2018 ·
https://www.cairn.info › journal-etudes-2017-10-page-61 -De M. Morange · 2017 · Charles Auffray, « De nouvelles…. L’« édition du génome » consiste à couper les molécules d’ADN qui le constituent à des positions précises….
CRISPR et les « effets hors-cible » : des risques encore peu contrôlables - 30 janvier 2019, 21:46 CET – Document ‘theconversation.com/’ – Illustration : Cell/Wikipedia, CC BY-SA
Deux bébés génétiquement modifiés via la technologie CRISPR d’édition du génome ont vu le jour en Chine, fin 2018, tandis qu’un troisième enfant devrait naître prochainement : si ces informations ne peuvent encore être vérifiées formellement, faute de communication scientifique validée par les pairs, elles ont néanmoins scandalisé l’ensemble de la communauté des chercheurs. L’occasion de faire le point sur les risques pour l’humain de telles modifications de l’ADN pour des objectifs thérapeutiques : par exemple, dans le cas des bébés chinois, la création d’un variant dans le génome des embryons pour les protéger d’une éventuelle infection par le VIH.
1ère de couverture : une couverture du journalNaturesur CRISPR. Nature
Qu’est-ce que le système CRISPR-Cas9 ?
CRISPR-Cas9, ce sont deux éléments biologiques : CRISPR et Cas9. Cas9, ce sont des ciseaux à ADN : une protéine qui coupe les gènes de manière très précise. CRISPR, CRISPR – pour Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats- ce sont les « mains » qui positionnent les ciseaux à l’endroit voulu du génome. Ce système est susceptible de réparer un gène malade.
Qu’est-ce que l’effet « off target » ?
Off-target signifie hors cible. On veut dire par là que la protéine Cas9 n’est pas à 100 % précise car elle peut couper le génome à des endroits non souhaités. Ce problème de spécificité est réel et il n’est pas le seul risque. Par extension, off-target fait référence à tous les effets non voulus que peut engendrer l’outil CRISPR-Cas9.
Par exemple, quel sera l’impact des techniques nécessaires à l’introduction du système CRISPR-Cas9 dans les cellules ? De même, comment la cellule va-t-elle s’y prendre pour « réparer » la coupure produite par les ciseaux Cas9 ? Tout cela ne va-t-il pas créer des mutations inattendues ? Comme n’importe quel médicament, CRISPR-Cas9 pourrait avoir des effets indésirables importants. Le souci est que nous ne sommes qu’au début des recherches cliniques : nous ne connaissons encore pas les risques de la thérapie CRISPR-Cas9 pour l’être humain.
Inactiver un gène défectueux, le remplacer ou même « seulement » le réparer en le modifiant légèrement implique une précision parfaite de l’outil CRISPR car des centaines de gènes se succèdent sur chacun de nos chromosomes et toutes nos cellules contiennent 23 paires de chromosomes. Il s’agit donc de bien toucher le gène voulu et pas son voisin. De plus, un gène est constitué de différentes briques, qui jouent toutes un rôle différent et là encore, viser la bonne brique et uniquement elle est capital : changer la roue d’une voiture ne sert à rien si vous êtes en panne d’essence et vous prenez le risque d’empirer la situation en remontant mal le pneu. Sans oublier que chaque gène est présent dans chacune de nos cellules et ceci même s’il n’y est pas en fonction, le système CRISPR doit donc agir dans un maximum de cellules d’une fonction donnée pour être efficace. Et pour finir, différents gènes peuvent se ressembler et ainsi induire en erreur les ciseaux CRISPR-Cas9… L’outil parfait se doit donc d’être à la fois actif, précis et surtout contrôlable.
Déterminer les bons guides moléculaires
Créer les bons « guides » moléculaires est un premier enjeu. Ils vont permettre de cibler précisément la partie du gène visée, et placent pour cela les ciseaux Cas9 au bon endroit. Le choix des guides c’est la différence entre avoir les mains qui tremblent ou des mains bien assurées pour positionner les ciseaux. Il est donc indispensable de s’assurer qu’ils ne se fixeront qu’à l’endroit à couper. Il faut donc tester de nombreux guides pour sélectionner les plus spécifiques.
Deuxième enjeu, comprendre les mécanismes naturels de réparation des cellules. Le système de réparation cellulaire contribue à maintenir l’intégrité de notre organisme, en surveillant en permanence notre ADN. L’ADN donne toutes les recettes nécessaires à la fabrication de chaque constituant de nos cellules, donc de nos organes et de notre corps tout entier, mais tous ces constituants et nos cellules s’usent et doivent sans cesse être renouvelés. Notre ADN est donc comme un livre dont les pages sont constamment feuilletées.
Mais les pages sont parfois abîmées ou le texte n’est plus lisible, il faut donc veiller à maintenir le livre dans son état initial pour éviter les erreurs, à l’origine de maladies ou de cancers par exemple. Plusieurs systèmes de réparation existent au sein de nos cellules et veillent à ce qu’un fragment d’ADN éventuellement abîmé ne le reste pas.
Attention aux lettres mal insérées
Quand les ciseaux génétiques du système CRISPR viennent couper l’ADN d’un gène, la cellule « répare » la cassure réalisée au niveau du gène. Cela consiste à juste recoller les extrémités coupées, sans conséquence ultérieure autre que celle souhaitée par l’intervention de départ (retirer un défaut – une mutation – de ce gène ou l’empêcher complètement de s’exprimer, par exemple). Mais souvent, la coupure est imparfaite : elle a enlevé ou laissé une lettre qui suffit à empêcher la lecture correcte de l’ADN réparé. Plusieurs lettres peuvent avoir été perdues ou à l’inverse d’autres peuvent venir s’insérer dans la coupure.
Illustration - Edition du génome. Elzo Meridianos, CC BY
Si un morceau entier d’ADN a été coupé, celui-ci peut venir se réinsérer dans le site de coupure, dans le bon sens ou bien inversé, voire en deux exemplaires. Il peut même arriver que deux gènes ouverts en même temps soient malencontreusement « recollés » l’un avec l’autre, parfois même sur deux chromosomes différents. La réparation de l’ADN de nos cellules n’est naturellement pas parfaite, troublant la lecture normale de notre génome. Ainsi, s’ils peuvent être sans conséquence, certains de ces évènements peuvent aussi conduire à la génération d’éléments cellulaires anormaux voir cancéreux.
Maîtriser les effets hors-cible
Aujourd’hui, il n’est pas possible de contrôler les mécanismes de réparation des cellules : il faut donc obligatoirement maîtriser le ‘off-target’. Comment ? Par l’examen approfondi du génome des cellules éditées, par exemple en séquençant leur ADN. Le nombre et la localisation exacte des évènements non voulus, est ainsi évalué. Détecter ces événements avant le transfert des cellules modifiées au patient permettra d’arrêter un protocole clinique jugé trop risqué par rapport au bénéfice qu’il apporterait.
Représentation de CRISPR. Wikimedia, CC BY
Le biais de ce contrôle extensif de notre génome est que l’on peut finir par trouver ce que l’on ne cherchait pas, à savoir des défauts génétiques qui ne sont pas dus au système CRISPR. Ces mutations vont être attribuées à tort à l’édition de génome par CRISPR dans ces cellules et peuvent entraîner l’arrêt du traitement voire une hyper-surveillance ultérieure du patient qui n’avait pas lieu d’être jusqu’alors.
Cette stratégie de contrôle est valable lorsqu’on veut modifier les cellules d’un patient « ex vivo » pour les lui réimplanter une fois modifiées. Il va sans dire que l’administration éventuelle du système CRISPR directement dans l’organisme, comme un vaccin, pose des problèmes plus importants encore car ce type de contrôle n’est alors pas possible autrement qu’a posteriori.
Dans le futur, éliminer le ‘off-target’ ?
Tout d’abord, l’amélioration de la précision du système CRISPR va passer par celle des outils de sélection des guides via des méthodes de bio-informatique de plus en plus fiables. Par ailleurs, il n’existe pas un seul système CRISPR-Cas9 mais des milliers. D’autres sortes de ciseaux appelés TALE ou ZFN sont également en cours de test clinique. Les études réalisées par les scientifiques montrent d’ailleurs que certains ciseaux ont des avantages sur d’autres, notamment en termes de précision de coupure. Aujourd’hui, ces études se poursuivent dans de nombreux laboratoires de recherche, privés et publics. Cette piste devrait permettre de sélectionner des systèmes plus précis, actifs et contrôlables.
Enfin, les méthodes de transfert du système dans les cellules ou l’organisme entier sont également une voie explorée. Ainsi, le contrôle des ciseaux utilisés peut se faire via une expression transitoire : l’enzyme sera présente dans les cellules suffisamment de temps pour réaliser la coupure demandée puis elle disparaîtra. Plusieurs technologies commencent à être testées en ce sens.
Ainsi, si l’outil parfait n’a pas encore été mis au point, il y a fort à parier que nous nous en rapprochons. Les recherches autour et avec le système CRISPR vont extrêmement vite et suscitent un engouement incroyable, et pour cause : ils sont l’espoir de pouvoir intervenir sur, voire de soigner, de nombreuses maladies comme les troubles d’origine génétique mais également le cancer ou le sida. Il reste à espérer que les enjeux économiques et de pouvoir n’entravent pas la bonne marche de la science, et la prudence nécessaire : contrairement à ce qui s’est passé en Chine, il est urgent de prendre le temps de bien mesurer tous les effets des manipulations génétiques, aussi porteuses d’espoir soient-elles.
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NB. Les articles étiquetés édition génomique, CRISPR, forçage génétique, qui ont été postés sur ISIAS, sont accessible sur ce site : https://isias.lautre.net/spip.php?page=recherche&recherche=%C3%A9dition+g%C3%A9nomique+crispr+for%C3%A7age+g%C3%A9n%C3%A9tique
Note sur les sciences « omiques »
Les sciences « omiques » ? Du nouveau pour la biologie moléculaire et pour la planète - 16 décembre 2018, 21:26 CET – Document ‘theconversation.com’ -Illustration - Plankton art Mix. Noan Le Bescot – Johan Decelle – Colomban de Vargas – Sébastien Colin © 2018 Plankton Planet , Author provided
En 1944, quand Erwin Schroedinger publia son fameux essai « What is life ? » , qui révolutionna la vision moléculaire du vivant, on était très loin de s’imaginer où nous conduirait la dynamique qu’il avait lancé en faisant de la biologie moléculaire une science transversale respectant in fine les principes énergétiques de la planète.
La nouvelle discipline s’est articulée autour de la biochimie et de la génétique, avec les apports de la physique, de la chimie et de la biologie. La bactérie Escherichia coli et ses virus, les coliphages, servirent alors de modèle de référence pour établir entre les années 1950 et 1960 le dogme central de la biologie moléculaire : la compréhension des mécanismes de fonctionnement de la cellule, protégée de l’extérieur grâce à ses membranes lipidiques, et du rôle des acides nucléiques -ADN et ARN pour la synthèse des protéines.
[Voir la Note sur les coliphages ]
A l’époque, le biologiste de laboratoire en était encore à l’ère artisanale dans ses pratiques quotidiennes, assisté par des authentiques compagnons, verriers, électriciens, mécaniciens… 75 ans plus tard, les acquis de la biologie moléculaire ont atteint un niveau inouï de complexité. Ils fondent ce qui est désormais l’industrie du vivant.
Cette évolution majeure a été rendue possible par une accélération énorme des progrès technologiques, de la mise en commun des connaissances acquises et de la croissance de la masse critique des chercheurs et chercheuses engagé·e·s dans cette interface multidisciplinaire. Les moyens mis en jeu pour la médecine ont aussi beaucoup contribué à intégrer la biologie moléculaire pour explorer le contexte cellulaire et physiologique de l’être humain. C’est évidemment notre propre organisme examiné à la loupe de la biologie moléculaire qui nous intéresse, plutôt que la modeste Escherichia coli.
« Omique » : de quoi parle-t-on ?
Ces dernières années, chimie, physique et informatique ont permis de développer des technologies dites « omiques ». Il s’agit de mettre en œuvre une ingénierie d’analyse systématique du contenu du vivant à l’échelle moléculaire. En macromolécules ADN (génomique) ; ARN (transcriptomique) ; protéines (protéomique) ; métabolites cellulaires (métabolomique) ; lipides (lipidomique). Une plate-forme de services technologiques adaptés et fonctionnant à la demande peut désormais, à partir de n’importe quel échantillon contenant de la matière organique, réaliser une méta-analyse de type « omique ».
L’ère « omique » débute en fanfare au début des années 2000 avec l’annonce du séquençage complet de l’ADN du génome humain. Le matériel génétique de l’espèce humaine, codé dans l’ADN a été déchiffré avec ses 3 milliards de nucléotides selon une séquence précisément agencée entre les 4 nucléotides A,T,G et C le long des 23 paires de chromosomes.
Les chercheurs ont poursuivi leurs investigations sur l’ARN et les protéines. Dans les cellules humaines, protéome et transcriptome sont maintenant analysés à partir des milliards de copies traduites (protéome) de tout ou partie des environ 20 000 protéines identifiées et des copies d’ARNs transcrits (transcriptome) représentant des centaines de millions de molécules (quantité extrapolée à partir d’Escherichia coli).
Représentation des diagrammes de Voronoï à partir de l’analyse protéomique de plusieurs organismes modèles. (En haut) Protéocartes annotées par catégorie fonctionnelle. (En bas) Mêmes diagrammes annotés avec les noms des gènes. Adapté de W. Liebermeister et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 111 :8488, 2014._, Author provided
La découverte de la présence massive dans nos organismes d’une grande diversité de microbes incluant les virus est aussi un des résultats majeurs de ces méta-analyses. Le corps humain contient autant de bactéries, toutes espèces confondues que de cellules humaines (environ 40 trillions… Soit 200 grammes pour un individu de 70 kg), et non pas 10 fois plus comme encore souvent annoncé. Les approches « omiques » ont révolutionné la caractérisation de ce microbiote humain.
Dans le domaine de la biodiversité, les technologies « omiques » ont permis d’en savoir plus sur le nombre d’espèces. Le plancton marin, par exemple : la métagénomique a révélé une immense biodiversité microbienne à la surface des océans représentants des 3 règnes primaires (eucaryotes à l’état de protistes, bactéries et archées), sans oublier la multitude de virus qui leurs sont associée. Récemment une analyse métatranscriptomique des protistes prélevés par 68 stations marines du réseau Tara a identifié pour ces microorganismes un total de 116 millions de transcrits d’ARN, témoignant d’une biodiversité inimaginable.
Biologie des systèmes
Ces exemples qui frappent l’esprit illustrent à quel point la voie du réductionnisme qui fut longtemps une force motrice essentielle pour conduire les recherches en biologie moléculaire a été débordée par la complexité du vivant et par la multitude d’innovations à la croisée des chemins entre informatique et biotechnologie, entre académie et « start-up », sous l’influence de la Californie et du Massachusetts.
Dans ce cadre complexe et délicat à appréhender, se dégage une voie nouvelle pour la biologie : on pourrait l’appeler « postomique » et souligner sa vision nécessairement holistique pour traiter du global et du détail en même temps. Nous sommes entrés dans l’ère de la biologie des systèmes. De fait, l’écologie scientifique, enjeu majeur pour le futur de la planète, s’intéresse de plus en plus aux informations moléculaires accessibles pour influencer la pertinence de ses modèles à l’échelle des écosystèmes. On a cité deux exemples : le plancton marin avec, notamment, sa capacité à produire 50 % de l’oxygène planétaire ; la flore intestinale avec son impact évident sur la santé humaine. Le tout est à replacer dans le cadre de la biomasse planétaire récemment évaluée à environ 550 gigatonnes de carbone.
Diagrammes de Voronoï de la biomasse planétaire. A) Biomasse des principaux taxons du monde vivant ; B) Biomasse des taxons animaux. D’après Y. M. Bar-On et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 115 :6506, 2018. Author provided
Face à l’émergence de ces incroyables métadonnées, « macro-micro », le modèle de recherche scientifique toujours en vogue dans beaucoup d’universités et d’organismes de recherche limite terriblement la marge de manœuvre. Cela perdurera tant que l’on restera dans un esprit de court terme, en grande partie fondé sur une compétition entre chercheurs générant trop de pression, de précarité et d’échec. Pour être à la hauteur de sa mission de long terme, le scientifique doit vite retrouver une perspective ouvrant sur un avenir plus fécond, collaboratif et participatif.
Revenons aux sciences « omiques » et à leur utilité pour le futur. Elles peuvent aider à l’émergence de concepts prometteurs comme le biomimétisme. La grande idée est de faire en sorte que l’économie et l’écologie n’aillent plus l’une sans l’autre]. Pourra alors s’ouvrir une nouvelle ère bio-inspirée. La « postomique » à l’échelle mésoscopique est bien au cœur d’un futur fondé sur des sciences et des technologies qui permettent le mieux pour l’humanité et la planète. La toile d’araignée contre le plastique.
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« Les coliphages sont des virus capables d’infecter les bactéries coliformes comme Escherichia coli, ou plus rarement Shigella spp ou Klebsiella spp. E. coli est la bactérie la plus abondante dans l’intestin humain et animal. De ce fait, les coliphages, virus non pathogènes, sont également les plus abondants dans l’intestin. Par ailleurs, il a été démontré que les coliphages ne se multiplient que très faiblement dans l’environnement car les conditions leurs sont trop défavorables. Ainsi, les coliphages retrouvés dans l’environnement proviennent principalement de contaminations d’origine fécale et peuvent être utilisés comme indicateurs de la qualité microbiologique de l’eau ».
Source : https://www.gl-biocontrol.com/qui-sont-les-coliphages-nouveau-parametre-directive-eau-potable/
Voir également :
Coliphages - Coliphages are microbial indicators specified in the Ground Water Rule (GWR) that can be used to monitor for potential fecal contamination of drinking water. From : Encyclopedia of Food Microbiology (Second Edition), 2014
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STEP, une appellation usuelle pour « STation d’ÉPuration des eaux usées »
Traduction, [compléments] et intégration de liens hypertextes par Jacques HALLARD, Ingénieur CNAM, consultant indépendant – 27
/08/2021
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