"La découverte d'une poche médicamenteuse dans la protéine Spike du coronavirus SARS-CoV-2 pourrait arrêter le virus dans son expansion" par le Professeur Imre Berger et la Professeure Christiane Schaffitzel

Berger, Schaffitzel Christiane — 2020-11-03T07:11:36Z

ISIAS Coronavirus

La découverte d'une poche médicamenteuse dans la protéine Spike du coronavirus SARS-CoV-2 pourrait arrêter le virus dans son expansion

Auteurs : Professeur Imre Berger (photo) et Professeure Christiane Schaffitzel (photo), tous les deux à l'Université de Bristol au Royaume-Uni, (University of Bristol) – Traduction : Jacques Hallard.

Titre de l'article d'origine : Discovery of a druggable pocket in the SARS-CoV-2 Spike protein could stop virus in its tracks – Source http://www.bristol.ac.uk/news/2020/september/spike-protein.html - Illustration : Image 3D de la structure de la protéine Spike du SARS CoV-2. University of Bristol - Publication en date du 21 septembre 2020 par ‘bristol.ac.uk'

Une poche médicamenteuse dans la protéine SRAS-CoV-2 Spike, qui pourrait être utilisée pour empêcher le virus d'infecter les cellules humaines, a été découverte par une équipe internationale de scientifiques dirigée par l'Université de Bristol. Les chercheurs affirment que leurs découvertes, publiées aujourd'hui [21 septembre 2020] dans la revue Science, sont un « élément nouveau potentiel pour changer la donne », afin de vaincre la pandémie actuelle et ajoutent que les médicaments antiviraux à petites molécules développés pour cibler la poche qu'ils ont découverte pourraient aider à éliminer la pandémie de COVID-19.

Le coronavirus SRAS-CoV-2 est décoré par de multiples copies d'une glycoprotéine, connue sous le nom de « protéine Spike », qui joue un rôle essentiel dans l'infectivité virale. Spike se lie à la surface des cellules humaines, permettant au virus de pénétrer dans les cellules et de commencer à se répliquer, causant des dommages étendus.

Illustration : 3D structure image of SARS CoV-2 Spike protein University of Bristol

Dans cette étude révolutionnaire, l'équipe dirigée par la professeure Christiane Schaffitzel de la Bristol's School of Biochemistry et le professeur Imre Berger du Max Planck-Bristol ‘Center for Minimal Biology', a utilisé une puissante technique d'imagerie, la cryo-microscopie électronique (cryo-EM), pour analyser le pic de SARS-CoV-2 à une résolution quasi atomique. Grâce au ‘cloud computing' haute performance d'Oracle, une structure 3D de la protéine SARS CoV-2 Spike a été générée, permettant aux chercheurs de scruter profondément à l'intérieur de Spike pour identifier sa composition moléculaire dans l‘espace a trois dimensions.

Photo : Professor Imre Berger University of Bristol

Photo : Professor Christiane Schaffitzel University of Bristol

[Selon Wikipédia, « La cryo-microscopie électronique (cryo-ME) correspond à une technique particulière de préparation d'échantillons biologiques utilisée en microscopie électronique en transmission. Développée au début des années 19801, cette technique permet de réduire les dommages d'irradiation causés par le faisceau d'électrons2. Elle permet également de préserver la morphologie et la structure des échantillons. S'affranchissant de la présence de colorant ou de fixateur chimique, cette technique consiste à congeler très rapidement des échantillons biologiques sous forme hydratés dans de l'éthane liquide, de manière à les figer dans leur état natif dans une glace amorphe c'est-à-dire non cristalline. Avec le développement continu de nouvelles générations de microscopes électroniques et de systèmes d'acquisition des données (notamment le développement de caméras à détection directe d'électrons), la cryo-ME permet désormais dans certains cas d'obtenir des résultats similaires, voire supérieurs, à ceux de la cristallographie aux rayons X pour la résolution de structures tridimensionnelles (3D) d'objets biologiques… » - Source : https://fr.wikipedia.org/wiki/Cryo-microscopie_%C3%A9lectronique ].

Suite de l'article traduit

De manière inattendue, l'analyse de l'équipe de recherche a révélé la présence d'une petite molécule, l'acide linoléique (LA), enfouie dans une poche sur mesure au sein de la protéine Spike. LA est un acide gras libre, indispensable à de nombreuses fonctions cellulaires. Le corps humain ne peut pas produire LA. Au lieu de cela, le corps absorbe cette molécule essentielle par l'alimentation. Curieusement, LA joue un rôle vital dans l'inflammation et la modulation immunitaire, qui sont deux éléments clés de la progression de la maladie COVID-19. Le LA est également nécessaire pour maintenir les membranes cellulaires dans les poumons afin que nous puissions respirer correctement.

[De « Médecine Sorbonne Université » : Acide linoléique

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L'acide linoléique est un acide gras à chaîne longue qu'on trouve dans les huiles végétales. On le symbolise par les nombres 18:2 (n-6, n-9) pour indiquer qu'il a 18 carbones et deux liaisons éthyléniques situées sur les carbones n° 9 (n-9) et n° 12 (n-6) : c'est un acide gras insaturé, et même polyinsaturé.

A la température de notre corps c'est un liquide (huile) qui ne se solidifie qu'à -12°C. En présence d'air, il s'oxyde rapidement (rancissement).

Son nom vient de l'huile de lin, mais il est abondant dans toutes les huiles végétales.

L'acide linoléique ne peut pas être synthétisé dans l'organisme des animaux. Il est reçu exclusivement par voie digestive (huiles végétales) et c'est un composé indispensable de notre ration alimentaire.

L'acide linoléique est essentiel à la formation de la barrière imperméable de la peau (épiderme). Il est aussi le précurseur de plusieurs hormones (eicosanoïdes).

Parce qu'il doit être présent dans notre alimentation et qu'il est irremplaçable dans ses fonctions on le qualifie d'acide gras indispensable et essentiel.

Source : http://www.chups.jussieu.fr/polys/biochimie/STbioch/POLY.Chp.7.4.html ].

Suite de l'article traduit

Le professeur Berger a déclaré : « Nous avons été vraiment déconcertés par notre découverte et ses implications. Nous avons donc ici LA, une molécule qui est au centre de ces fonctions qui se détraquent chez les patients COVID-19, avec des conséquences terribles. Et le virus qui est à l'origine de tout ce chaos, selon nos données, saisit et retient exactement cette molécule - désarmant fondamentalement une grande partie des défenses du corps ».

Le professeur Schaffitzel a expliqué : « À partir d'autres maladies, nous savons que le bricolage des voies métaboliques de LA peut déclencher une inflammation systémique, un syndrome de détresse respiratoire aiguë et une pneumonie. Ces pathologies sont toutes observées chez des patients souffrant de COVID-19 grave et qui ont montré des niveaux de LA nettement réduits dans leurs sérums ».

Le professeur Berger ajoute : « Notre découverte fournit le premier lien direct entre les manifestations pathologiques de LA, la pandémie de COVID-19 et le virus lui-même. La question est maintenant de savoir comment transformer ces nouvelles connaissances contre le virus lui-même et vaincre la pandémie ».

Il y a des raisons d'espérer. Dans le rhinovirus, un virus causant le rhume, une poche similaire a été exploitée pour développer de petites molécules puissantes qui se fixaient étroitement à la poche, déformant la structure du rhinovirus, et arrêtant ainsi son infectivité. Ces petites molécules ont été utilisées avec succès comme médicaments antiviraux dans des essais sur l'homme et elles se révèlent prometteuses pour le traitement clinique du rhinovirus. L'équipe de l'Université de Bristol, sur la base de leurs données, est optimiste qu'une stratégie similaire puisse maintenant être poursuivie pour développer des médicaments antiviraux à petites molécules contre le SRAS-CoV-2.

La professeure Schaffitzel a déclaré : « La pandémie de COVID-19 continue de causer des ravages généralisés et en l'absence d'un vaccin éprouvé, il est essentiel que nous examinions également d'autres moyens de lutter contre cette maladie. Si nous regardons le VIH, après 30 ans de recherche, ce qui a fonctionné à la fin, un cocktail de médicaments antiviraux à petites molécules qui tient le virus à distance. Notre découverte d'une poche médicamenteuse au sein de la protéine SARS-CoV-2 Spike pourrait conduire à de nouveaux médicaments antiviraux pour arrêter et éliminer le virus avant qu'il n'entre dans les cellules humaines, l'arrêtant fermement dans son élan et son expansion ».

Alison Derbenwick Miller, vice-présidente d'Oracle for Research, a ajouté : « ‘Oracle for Research' réunit les chercheurs et le ‘cloud computing' pour contribuer à apporter des changements bénéfiques pour notre planète et ses habitants. Le SRAS-CoV-2 et la pandémie de COVID-19 provoquent des ravages dans le monde entier, et les efforts des recherches pour trouver des vaccins et des traitements ne peuvent pas aller assez vite. Nous sommes très heureux que l'infrastructure cloud haute performance d'Oracle ait permis aux professeurs Berger et Schaffitzel d'examiner les structures moléculaires de la protéine de pointe (Spike) du coronavirus et de faire cette nouvelle découverte puissante et inattendue qui pourrait aider à freiner la pandémie et à sauver des vies humaines ».

L'équipe de chercheurs comprenait des experts du groupe Bristol UNCOVER, de Bristol biotech Imophoron Ltd, du Max Planck Institute for Biomedical Research à Heidelberg, en Allemagne et Biotech Sàrl, de Genève en Suisse. L'étude a été soutenue par des fonds de l'Institut Elizabeth Blackwell avec un soutien supplémentaire de l'informatique ‘cloud' (en nuage) haute performance d'Oracle et de Genscript. Nous sommes très reconnaissants aux anciens et amis de l'Université de Bristol pour leur généreux soutien philanthropique à ces travaux de recherche.

Document de référence : 'Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS CoV-2 spike protein' by C Toelzer et al in Science

Informations complémentaires :

Webinar - A webinar explaining the team's discovery of a druggable pocket in the SARS-CoV-2 Spike, is available on SelectScience.

About Professor Christiane Schaffitzel - Christiane Schaffitzel is also a Wellcome Trust Investigator and Academic Lead of the Wellcome Trust/BBSRC-funded GW4 Cryo-EM Facility at the University of Bristol.

About Professor Imre Berger - Imre Berger is also Director of BrisSynBio, a BBSRC/EPSRC Research Centre for Synthetic Biology in Bristol and a partner in the Wellcome Trust COVID-19 Protein Portal Consortium CPPC.

BrisSynBio is part of the Bristol BioDesign Institute.

Study collaborators
University of Bristol collaborators on the project include : Professor Adrian Mulholland in the School of Chemistry, who worked on the molecular dynamics simulations and Dr Andrew Davidson, Reader in Systems Virology at Bristol, who in partnership with the team showed that LA works in synergy with the drug remdesivir to reduce virus replication, suggesting that supplementation of LA might be beneficial during treatment of SARS-CoV-2 infection.

In addition to Oracle cloud resources, this work used ARCHER (Advanced Research Computing High End Resource) High Performance Computing (HPC) through EPSRC, and the University of Bristol's HPC resources.

About coronavirus (SARS-CoV-2)
The surface of the coronavirus particle has proteins sticking out of it known as Spike proteins which are embedded in a membrane. They have the appearance of tiny little crowns, giving the virus its name (corona). Inside the membrane is the viral genome wrapped up in other proteins. The genome contains all the genetic instruction to mass produce the virus. Once the virus attaches to the outside of a human cell, its membrane fuses with the human cell membrane and its genetic information into the human cell. Next, the virus instructs the cell to start replicating its genome and produce its proteins. These are then assembled into many new copies of the virus which, upon release, can infect many more cells. The viral proteins play diverse further roles in coronavirus pathology.

À propos du coronavirus (SARS-CoV-2)

La surface de la particule de coronavirus a des protéines qui en sortent, appelées protéines Spike, qui sont intégrées dans une membrane. Elles ont l'apparence de minuscules petites couronnes, donnant au virus son nom (corona). À l'intérieur de la membrane se trouve le génome viral enveloppé dans d'autres protéines. Le génome contient toutes les instructions génétiques pour produire en masse le virus. Une fois que le virus se fixe à l'extérieur d'une cellule humaine, sa membrane fusionne avec la membrane cellulaire humaine et ses informations génétiques dans la cellule humaine. Ensuite, le virus ordonne à la cellule de commencer à répliquer son génome et de produire ses propres protéines. Celles-ci sont ensuite assemblées en de nombreuses nouvelles copies du virus qui, lors de leur libération, peuvent infecter beaucoup plus de cellules. Les protéines virales jouent divers autres rôles dans la pathologie des coronavirus.

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Une protéine particulière facilite l'infection des cellules par le SARS-CoV-2 Par Thomas Boisson·23 octobre 2020 – Diffusé par ‘trustmyscience.com'

L'espoir d'identifier des voies de développement pour de nouveaux traitements. Illustration - | Shutterstock

Au cours des derniers mois, les virologues sont parvenus à mettre en évidence le mécanisme global d'infection des cellules humaines par le coronavirus SARS-CoV-2, basé sur la protéine Spike. Cependant, la question de savoir pourquoi le virus est aussi infectieux et comment il pénètre aussi facilement les cellules, demeure toujours sans réponses précises. Toutefois, une équipe de chercheurs pourraient avoir trouvé l'élément clé répondant à ces interrogations : la neuropiline-1. Cette petite protéine de surface permettrait en effet, par sa liaison au virus, de faciliter son mécanisme d'infection des cellules. Une découverte qui pourrait déboucher sur le développement de nouveaux traitements antiviraux.

Dans le cadre d'une percée majeure, une équipe internationale de biochimistes, dirigée par l'Université de Bristol, a potentiellement identifié ce qui rend le SRAS-CoV-2 hautement infectieux et capable de se propager rapidement dans les cellules humaines. Les résultats, publiés dans la revue Science, décrivent comment la capacité du virus à infecter les cellules humaines peut être réduite par des inhibiteurs qui bloquent une interaction nouvellement découverte entre le virus et l'hôte, démontrant un traitement antiviral potentiel.

Contrairement aux autres coronavirus, qui provoquent des rhumes et des symptômes respiratoires légers, le SARS-CoV-2, l'agent causal de la pandémie de COVID-19, est hautement infectieux et transmissible. Jusqu'à présent, des questions importantes sont restées sans réponse, quant à savoir pourquoi le SARS-CoV-2 infecte facilement les organes en dehors du système respiratoire, tels que le cerveau et le cœur.

Le rôle essentiel de la protéine Spike dans le processus d'infection

Pour infecter les humains, le SARS-CoV-2 doit d'abord se fixer à la surface des cellules humaines qui tapissent les voies respiratoires ou intestinales. Une fois attaché, le virus envahit la cellule puis réplique plusieurs copies de lui-même. Les virus répliqués sont ensuite libérés, conduisant à la transmission du SARS-CoV-2.

Le processus de fixation et d'invasion des cellules humaines par le virus est réalisé par une protéine virale, appelée protéine « Spike » (ou protéine de pointe). Comprendre le processus par lequel la protéine « Spike » reconnaît les cellules humaines est essentiel pour le développement de thérapies antivirales et de vaccins pour traiter la COVID-19.

Protéine Spike et neuropiline-1 : leur liaison facilite l'infection

Dans cette étude révolutionnaire, les groupes de recherche de la Faculté des sciences de la vie de Bristol ont utilisé plusieurs approches pour découvrir que le SARS-CoV-2 reconnaît une protéine appelée neuropiline-1 à la surface des cellules humaines pour faciliter l'infection virale. « En examinant la séquence de la protéine Spike, nous avons été frappés par la présence d'une petite séquence d'acides aminés qui semblait imiter une séquence protéique trouvée dans les protéines humaines qui interagissent avec la neuropiline -1 », écrivent les chercheurs.

structure complexe protéique liaison neuropiline Spike

Structure du complexe protéique de liaison entre la neuropiline-1 (NRP1, orange) et la protéine Spike (violet). Crédits : James L. Daly et al. 2020

« Cela nous a conduits à proposer une hypothèse simple : la protéine Spike du SARS-CoV-2 pourrait-elle s'associer à la neuropiline-1 pour favoriser l'infection virale des cellules humaines ? De façon claire, en appliquant une gamme d'approches structurelles et biochimiques, nous avons pu pour établir que la protéine Spike du SARS-CoV-2 se lie effectivement à la neuropiline-1 ».

Vers le développement de nouveaux antiviraux

« Une fois que nous avons établi que la protéine Spike se liait à la neuropiline-1, nous avons pu montrer que l'interaction sert à renforcer l'invasion par le SARS-CoV-2 des cellules humaines cultivées en culture cellulaire. Surtout, en utilisant des anticorps monoclonaux – des protéines créées en laboratoire qui ressemblent à des anticorps naturels – ou un médicament sélectif qui bloque l'interaction, nous avons pu réduire la capacité du SARS-CoV-2 à infecter les cellules humaines. Cela sert à mettre en évidence la valeur thérapeutique potentielle de notre découverte dans la lutte contre la COVID-19 ».

microscope cellules neuropiline SARS-CoV-2

Observation au microscope de cellules humaines infectées, avec et sans présence de neuropiline-1. Crédits : James L. Daly et al. 2020

Parallèlement, des scientifiques de l'Université technique de Munich en Allemagne et de l'Université d'Helsinki, en Finlande, ont indépendamment découvert que la neuropiline-1 facilite l'entrée et l'infection des cellules par le SARS-CoV-2. « Pour vaincre la COVID-19, nous nous fierons à un vaccin efficace et à un arsenal de thérapies antivirales. Notre découverte de la liaison de Spike à la neuropiline-1 et son importance pour l'infectiosité virale fournit une voie jusqu'alors méconnue pour les thérapies antivirales, donnant un espoir de pouvoir freiner la pandémie actuelle de COVID-19 », concluent les auteurs.

Vidéo expliquant la découverte des chercheurs : Lecteur vidéo 00:00 - 04:35 > Sources : Science - Étiquettes : coronavirus COVID-19 neuropiline-1 SARS-Cov-2 Spike

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Fichier : ISIAS Coronavirus Discovery of a druggable pocket in the SARS-CoV-2 Spike protein French version.2

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