"Les effets de proximité multiplient les doses et les méfaits des rayonnements ionisants" par le Dr Mae-Wan Ho

Rapport de l’ISIS en date du 28/05/2012
Une version entièrement référencée de cet article intitulé Bystander Effects Multiply Dose & Harm from Ionizing Radiation est postée sur le site Web d’ISIS http://www.i-sis.org.uk/Bystander_Effects_Multiply_Dose.php Elle est accessible par les membres de l’ISIS et elle est par ailleurs disponible en téléchargement ici
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Faibles doses d’irradiation et grands effets

Les relations dose-effet linéaires sont couramment utilisées dans les évaluations des dangers d’exposition aux risques environnementaux, et les rayonnements ionisants ne font pas exception. En règle générale, les effets à des doses élevées qui tuent les cellules, provoquent des mutations génétiques et des cancers ; ces effets sont par la suite extrapolés pour obtenir une limite d’exposition au cours de laquelle le dommage causé est considéré comme minuscule ou acceptable, compte tenu des avantages acquis. On a longuement pensé que les rayonnements ionisants pouvaient provoquer des mutations directement, en rompant les liaisons des molécules d’ADN dans le noyau des cellules.

Dans les années 1990, Hatsumi Nagasawa et John Little de la Harvard School of Public Health, à Boston, dans le Massachusetts aux Etats-Unis, avaient découvert, à leur grande surprise, que même si une relation linéaire s’applique à de fortes doses d’un rayonnement (à partir de 5 cGy jusqu’à 1,2 Gy, où cGy = 10-2 Gy) (voir encadré), un effet beaucoup marqué avait été obtenu à de très faibles doses d’irradiation, de l’ordre de 0,03 cGy à 0.25 cGy, alors que 30 à 45% des cellules, dans une population de cellules de hamster chinois exposées, présentaient des échanges de chromatides sœurs (SCE) impliquant des cassures d’ADN double brin).

A cette faible dose de rayonnement, seulement 0,07 à 0,6 % des noyaux auraient dû être directement touchés par une particule alpha. Pourtant, les fréquences des échanges de chromatides sœurs SCE avaient augmenté rapidement à des doses très faibles, pour atteindre un plateau en dessous de 1 cGy, après quoi aucune autre augmentation n’eut lieu avec les doses appliquées, bien que survint une baisse à des doses plus élevées.
Ce fut la première indication que des signaux nuisibles pouvaient être transmis à partir de cellules irradiées vers les cellules voisines non irradiées dans une population, et ils avaient dénommé ce phénomène « bystander effect » ou effet de voisinage [1].

Dans une autre expérience, ils avaient regardé la fréquence de mutation d’une enzyme spécifique, et avaient trouvé le même effet renforcé à de très faibles doses. À la dose la plus faible de 0,83 cGy, l’efficacité avec laquelle la particule alpha pouvait induire une mutation, augmentant de près de cinq fois ; la fréquence de mutation était la même que celle qui était due à une dose 100 fois plus élevée (0,83 Gy).

Avec l’utilisation de la technique des microfaisceaux, qui venait alors d’être développée avec de très faibles doses de particules alpha pour cibler des cellules individuelles, les chercheurs de l’Université de Columbia, à New York, avaient montré que le fait de toucher seulement le cytoplasme était suffisant pour induire une mutation dans le noyau [3]. Ils avaient alors expliqué que le rayonnement à faible dose était d’autant plus dangereux, car il ne tuait pas la cellule cible, mais qu’il permettait à celle-ci d’avoir une influence et de se répandre largement dans les cellules adjacentes, multipliant ainsi l’effet de rayonnement (environ 100 fois).

Dose absorbée, dose équivalente et dose efficace

La radioactivité est mesurée physiquement avec l’unité Curie (1 Ci = 3,7 x 1010 désintégrations par seconde). Mais cela ne tient pas compte de l’énergie des différents types de rayonnements et ni de leurs interactions avec les tissus biologiques.

La dose absorbée, Gray (Gy) est égale à une énergie absorbée de 1 Joule / k.
La dose équivalente Sievert (Si), est pondérée par la puissance biologique de différents types de rayonnements (1 pour les rayons g, les particules b et les rayons X, 20 pour les particules a et 10 pour les neutrons).

La dose efficace, également exprimée en Sievert, prend en compte les sensibilités des différents tissus, en appliquant des facteurs de pondération provenant de précédentes études épidémiologiques de cancers radio-induits. Ainsi, beaucoup de jugements sont utilisés pour en arriver à la dose efficace, basée sur un modèle de transfert d’énergie linéaire (et une relation dose-réponse linéaire) qui s’est avérée inapplicable pour les cellules et les organismes vivants.

Les effets de proximité sont aujourd’hui largement confirmés

Depuis lors, un large éventail d’effets de voisinage (‘bystander effects’), dans les cellules qui ne sont pas directement exposées aux rayonnements ionisants, ont été trouvés : ces effets sont identiques ou similaires à ceux qui se manifestent dans les cellules qui ont été exposées aux rayonnements [4], y compris la mort cellulaire et l’instabilité chromosomique.
En fait, les effets de proximité induits par des radiations avaient été décrits dès 1954, lorsque des facteurs qui causent des dommages aux chromosomes n’avaient pas pu être détectés dans le sang des patients irradiés.

Carmel Mothersill et Colin Seymour de l’Université McMaster avaient publié un document clé en 1997, montrant qu’un milieu filtré à partir des cellules épithéliales humaines irradiées, pouvait réduire la survie des cellules non irradiées, ce qui suggérait que des facteurs solubles, produits par les cellules irradiées, avaient été impliqués dans les effets de proximité ou de voisinage [5].

En effet, le sérum de patients atteints de cancer et traités par radiothérapie, provoque aussi la mort cellulaire et de l’instabilité chromosomique dans les cellules non exposées mises en culture, et cela avait déjà été démontré dès 1968 [6].

En 2001, des chercheurs de l’Université Columbia, à New York, ont utilisé des microfaisceaux pour cibler des cellules individuelles avec des nombres exactement définis de particules alpha. Ils ont constaté que le fait de frapper 10% des cellules avait induit la même fréquence de transformation cancéreuse, que lorsque chaque cellule dans le contenant expérimental avait été ciblée [7].

Plus récemment, des cassures dans l’ADN double-brin de proximité ont été induites dans une culture tridimensionnelle de tissu humain, ce qui est plus proche des conditions in vivo. Les résultats obtenus par l’équipe dirigée par Olga Sedelnikova de l’Institut national du cancer, à Bethesda, dans l’Etat du Maryland aux Etats-Unis, étaient beaucoup plus dramatiques. En contraste marqué avec ce que l’on observe avec les cellules cultivées en deux dimensions, chez lesquelles les cassures de l’ADN double-brin surviennent 30 minutes après l’irradiation, l’incidence des cassures de l’ADN double-brin dans les cellules de proximité a atteint un maximum entre 12 à 48 heures après l’irradiation, diminuant progressivement, seulement au bout de 7 jours. Au maximum, de 40 à 60% de cellules ont été affectées [8].

Ces augmentations de cassures de l’ADN double-brin de proximité ont été suivies par une apoptose accrue et la formation de micronoyaux, la perte de méthylation de l’ADN nucléaire et une augmentation des fractions de cellules sénescentes. Les auteurs ont commenté que le traitement des tumeurs primaires avec la radiothérapie se traduit souvent par la croissance d’une tumeur maligne secondaire de la même origine ou différente. Ils ont soulevé la question de savoir si les effets de proximité pourraient introduire des complications négatives en radiothérapie, tels qu’une instabilité génomique dans les tissus normaux. Ils ont conclu que la sénescence induite pourrait être un mécanisme de protection. D’autre part, l’échec de ces voies de protection peut conduire à l’apparition de cellules proliférantes et endommagées, ainsi qu’à une probabilité accrue de transformation oncogénique.

Une nouvelle étude conduite à l’Université de Pittsburgh, dans l’Etat de Pennsylvanie aux Etats-Unis, jette un nouvel éclairage sur les répercussions des effets de proximité pour la radiothérapie.

Il est habituel, pour les patients recevant une greffe de moelle osseuse, de subir une irradiation du corps entier, afin de tuer les cellules de moelle osseuse de l’hôte et d’encourager le repeuplement par les cellules transplantées.

Les chercheurs ont constaté que chez des souris receveuses irradiées, il y avait à long terme une baisse significative de la capacité de repeuplement des cellules de souris issues de souches transplantées hématopoïétiques 17 heures après l’exposition des hôtes irradiés, et avant que les cellules n’aient commencé à se diviser. Il y avait une augmentation de la mort cellulaire aiguë, associée à une prolifération accélérée des cellules souches hématopoïétiques de proximité.

L’effet a été marqué par une spectaculaire régulation vers le bas de c-Kit (un proto-oncogène), apparemment à cause de l’élévation des teneurs en espèces réactives de l’oxygène (ROS).
L’administration d’un produit chimique antioxydant ou causant une sur-expression ectopique de l’enzyme de nettoyage catalase (ROS), améliore le fonctionnement des cellules souches hématopoïétiques transplantées dans les hôtes irradiés [9].

Ceci a évidemment des implications pour la protection des patients en cours de radiothérapie, ainsi que chez ceux qui reçoivent une greffe de la moelle osseuse.

Quelles sont les causes des effets de proximité ?

L’effet de proximité (bystander effect) est en grande partie un phénomène lié à de faibles doses, apparaissant à des doses inférieures à 10 cGy [10]. Des doses plus élevées ne produisent souvent pas cet effet de proximité, probablement parce que les cellules ciblées sont tuées avant qu’elles ne puissent influencer les cellules non-ciblées.

Comme avec la "guerre contre le cancer", de nombreuses tentatives ont été faites pour identifier les gènes ou des produits de gènes qui sont impliqués dans les effets de proximité. Et comme dans les cas de cancers, les gènes régulés à la hausse ou à la baisse sont des effets secondaires à un état ​​de déséquilibre électronique (voir [11] Cancer a Redox Disease, SiS 54) * créé par les rayonnements ionisants, qui rompent les liaisons chimiques et génèrent des électrons libres (voir Encadré 2).
* Version en français intitulée ‘Le cancer est une maladie qui dépend des réactions d’oxydo-réduction’.

Encadré 2

Comment les rayonnements ionisants peuvent avoir un impact sur ​​la santé
Les rayonnements ionisants proviennent de la désintégration radioactive des éléments chimiques instables, qui sont générés dans le processus de fission nucléaire dans les réacteurs nucléaires, ou dans les accélérateurs linéaires qui produisent des rayons X et des faisceaux d’électrons (particules b) pour la radiothérapie [12, 13].
En général, les photons ou les particules avec une énergie de plus de 10 eV (électron-volts) sont ionisants.
La fission nucléaire est la division du noyau d’un atome de grande taille en deux, avec quelques neutrons, et la libération de l’énergie sous forme de chaleur et de rayons gamma ; environ 0,2 à 0,4% des fissions produisent aussi des particules alpha (noyaux d’hélium-4 avec deux protons et deux neutrons), ou des noyaux de tritium (un proton et deux neutrons).
Les produits de fission sont souvent instables et donc radioactifs ; ils subissent la désintégration b, donnant des particules b, des antineutrinos et d’autres rayons gamma.
Les antineutrinos passent facilement à travers la matière ordinaire ; par conséquent, les radiations ionisantes majeures qui peuvent affecter la santé sont les particules a et b, les rayons X, les rayons gamma et les neutrons.
Les particules a et b sont des rayonnements ionisants directs ; elles interagissent directement avec les atomes, et si l’énergie est suffisante, elles frappent et évacuent des électrons vers l’extérieur, en produisant un électron libre et un ion chargé positivement. Une particule b produit plus de 100 événements ionisants par cm dans son trajet, tandis qu’une particule a produit plus de 10.000 événements ionisants par cm de trajet.
Mais alors qu’une particule b peut se déplacer sur quelques centimètres à travers les tissus, une particule a ne traverse que quelques micromètres de tissus. Comme l’énergie de chaque particule augmente, il en va de même pour l’étendue concernée. Par conséquent, les sources externes de particules a sont arrêteés par la peau, tandis que les particules b venant de l’extérieur pénètrent dans le corps. Toutefois, l’inhalation ou l’ingestion de particules a peut faire beaucoup plus de dégâts dans le corps, d’une manière générale.
Les rayons X et les rayons gamma induisent une ionisation de façon indirecte par l’intermédiaire de 3 principaux mécanismes : a) la diffusion Compton, dans laquelle ces rayons sont dispersés à partir des électrons externes des atomes, b) le transfert d’énergie aux électrons, et c) si suffisamment d’énergie est transférée, ils peuvent donner lieu à un électron libre et à un ion chargé positivement.
Dans l’effet photoélectrique, l’un des électrons internes de l’atome absorbe l’énergie provenant de rayons X ou de rayons g, et il est éjecté de l’atome, en laissant un ion chargé positivement. Suite à cela, l’un des électrons externes y est propulsé pour combler le vide, et un rayon X est émis par l’atome. Dans la formation du couple, le rayon X ou le rayon g interagit avec le champ électrique du noyau, et il est converti en un électron et un positron ; en voyageant à travers les matières des tissus, le positron va généralement réagir avec un autre électron et se trouver reconverti en deux rayons X ou rayons gamma.
Les neutrons sont dispersés directement à partir des noyaux atomiques des atomes ; il en résulte : soit une perte d’énergie qui est libérée sous forme de rayons g, soit les neutrons sont absorbés par les noyaux : le résultat est un nouveau noyau (élément) qui se trouve reformé. Si le nouveau noyau est instable, une désintégration radioactive se produit avec la création de rayons a, b ou gamma. La deuxième option ne peut se produire que si le neutron est suffisamment lent, et c’est ce qui se passe dans le processus de fission nucléaire dans les réacteurs nucléaires.
Certains des électrons libres générés par le rayonnement ionisant peuvent être assez énergiques pour provoquer leur propre ionisation : c’est ce qui constitue l’effet secondaire des photoélectrons à partir des rayonnements ionisants.

Lorsque les cellules sont irradiées, il est probable que l’ionisation d’un ou de plusieurs des atomes sur des molécules d’ADN se fera dans un coup direct, amenant la rupture ou la cassure de la chaîne d’ADN, ou bien encore des liaisons entre les chaînes. Cependant, l’attaque directe du rayonnement sur la structure de l’ADN n’est pas la seule façon par laquelle les rayonnements affectent les cellules.

Le corps humain est composé d’environ 70% d’eau : il ressort que l’eau est probablement la cible la plus fréquente des rayonnements ionisants. L’ionisation de l’eau conduit à la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) (voir encadré 3) qui endommagent l’ADN, les lipides, les protéines, les hydrates de carbone, et bien d’autres molécules.
Il apparaît de plus en plus évident que les espèces réactives de l’oxygène (ROS) sont les des principaux coupables dans l’effet de proximité, comme cela a été suggéré par ceux qui ont découvert cet effet de proximité [1, 2]. Cela a été confirmé par d’autres découvertes plus récentes.

Encadré

_ Les espèces réactives de l’oxygène (ou dérivés réactifs de l’oxygène) sont générées à partir de l’eau [14]
L’oxygène est l’accepteur d’électrons le plus important dans la biosphère. Il accepte volontiers des électrons non appariés pour donner naissance à une série d’espèces partiellement réduites collectivement, connues sous le nom d’espèces réactives de l’oxygène (ou de dérivés réactifs de l’oxygène) (ROS).
Il s’agit du superoxyde O·2-, du peroxyde d’hydrogène H2O2, du radical hydroxyle HO· et du radical peroxyle OO·, qui peuvent être à l’origine de l’initiatio et de la propagation des réactions en chaîne des radicaux qui sont nuisibles pour les cellules.
Les radicaux hydroxyle sont générés par un rayonnement ionisant, soit directement à partir de l’eau, soit indirectement par la formation d’espèces partiellement réactives de l’oxygène, qui sont ensuite converties en radicaux hydroxyle par des processus métaboliques.
Les rayons gamma, ainsi que les particules alpha et bêta sont tous capables d’ioniser l’eau pour produire des radicaux hydroxyles, les plus réactifs, et donc potentiellement les plus dangereux.
Les radicaux hydroxyles ont un temps de rémanence très courte, tandis que le peroxyde d’hydrogène est la plus longue durée d’action. Le peroxyde d’hydrogène peut diffuser librement et peut générer des radicaux hydroxyles par réaction avec des électrons libres :
H2O2 + e- → HO· + HO- (1)
Une attaque oxydative sur les protéines détruit leurs propriétés enzymatiques, leurs fonctions réceptrices et d’autres fonctions biologiques ; les dommages à l’ADN provoquent des mutations et des réarrangements chromosomiques, et la peroxydation des lipides détruit la structure des membranes et leur fonctionnement.
Plus de 80% de l’énergie de rayonnement ionisant déposée dans les cellules aboutissent à l’éjection d’électrons à partir de l’eau. Les réactions suivantes avec l’eau environnante se traduisent par la formation de plusieurs espèces réactives : e aq - (électrons libres hydratés), HO· (radical hydroxyle, la plus importante des espèces réactives de l’oxygène), H· (radical hydrogène), H2 (gaz hydrogène) et H2O2 (peroxyde d’hydrogène, qui est une espèce stable, diffusible et réactive de l’oxygène). Ces produits réagissent rapidement l’un avec l’autre et avec des molécules voisines. En présence d’O2, les radicaux superoxydes (un autre dérivé réactif de l’oxygène (ou espèce réactive de l’oxygène) sont formés :
eaq- + O2 → O·2- (1)
H· + O2 → O·2- + H+ (2)
Le superoxyde génère du peroxyde d’hydrogène sur une plus longue échelle de temps :
2 O·2- + H+ → O2 + H2O2  (3)
En raison de leur instabilité, la plupart des réactions générant des produits radicaux primaires ont eu lieu dans un laps de temps de l’ordre d’une milliseconde, mais le superoxyde et H2O2 vont persister et se diffuser vers des sites plus éloignés.
Les dommages cellulaires par attaque de radicaux hydroxyles dépendent en partie de l’état anti-oxydant de la cellule et en partie de la disponibilité des systèmes réducteursd qui sont capables de réduire ou d’activer le superoxyde ou le peroxyde d’hydrogène.
L’état antioxydant cellulaire détermine la concentration intracellulaire des espèces réactives de l’oxygène (ROS). Il a été démontré que les effets de H2O2 ressemblent à ceux des rayonnements ionisants : les cellules présentant des niveaux élevés de SOD, la catalase et d’activité peroxydase sont relativement moins vulnérables aux effets secondaires des rayonnements.
La peroxydase du glutathion catalyse la réaction suivante :
H2O2 + 2 GSH (glutathion réduit) → 2 H2O + GSSG (glutathion oxydé) (4)
L’activité de cette peroxydase dépend de la disponibilité de GSH réduit. La régénération de GSH à partir du GSSG par la réductase du glutathion exige l’action du ‘nicotinamde adénine dinucléotide phosphate’ (NADPH) à l’état réduit, comme donneur d’électrons.
Le radical hydroxyle peut être produit à partir de ROS plus stables par la participation d’un donneur d’électrons, et de nombreux ions métalliques de transition peuvent agir en tant que donneurs d’électrons :
H2O2 + Fe (II) → Fe (III) + HO- + HO· (5)
Ainsi, les radicaux hydroxyles sont formés à partir de H2O2 à des sites où les métaux de transition réduits sont présents.

Les dérivés réactifs de l’oxygène (ou espèces réactives de l’oxygène, ROS en anglais) et l’ADN extracellulaire oxydé

Une équipe de chercheurs dirigée par Alexis Ermakov du Centre de recherche de génétique médicale, à l’Académie russe des sciences médicales de Moscou en Russie, ont montré qu’un ADN extracellulaire (ecDNA) dérivé du génome de la cellule participe à l’effet de proximité induit par une exposition aux rayons X, dans les lymphocytes humains et dans les cellules épithéliales de l’ombilical veineux d’origine humaines [15].

Leurs travaux antérieurs avaient suggéré que des cellules sensibles aux radiations se traduisant par une apoptose, pouvaient servir comme une source de fragments d’ADN extra-cellulaire (ecDNA) qui diffusent dans le milieu et se lient aux récepteurs d’ADN sur la surface de cellules situées à proximité. Les effets de proximité pourraient être stimulés par ces fragments d’ADN extra-cellulaire (ecDNA) issus des cellules irradiées, mais pas produits par les cellules normales.

Dans une nouvelle étude, l’équipe en question a testé l’idée que la différence entre les deux types d’ADN extra-cellulaire (ecDNA) est due à des événements survenus au cours de l’oxydation de l’ADN et après l’irradiation. Ils ont comparé la production de NO (oxyde nitrique, une espèce réactive de l’oxygène et en même temps un radical libre) et de ROS dans les cellules endothéliales humaines qui ont été irradiées avec un rayonnement à faible dose, ou exposées à de l’ADN extra-cellulaire (ecDNA R) extrait de milieux ‘conditionnés’ par des cellules irradiées, ou exposés à de l’ADN génomique oxydé in vitro par un traitement avec H2O2, (ADN o1), ou avec H2O2 en plus de la lumière UV (ADNO2 plus fortement oxydant).
Ils ont constaté que les trois traitements ont donné des réponses similaires. La production de NO à 2h a été supprimée à de faibles doses de 0,03 Gy et de 0,1 Gy, mais elle a augmenté à 0,5 Gy ou à de plus fortes doses. De même, l’ADN extra-cellulaire (ecDNA R) extrait de milieux conditionnés par des cellules irradiées, diminué NO mais pas l’ADN extracellulaire de cellules non irradiées ; l’ADNo1 oxydé et plus encore l’ADNO2 ont également réduit NO.
En général, les taux d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) ont augmenté dans les trois traitements : avec une multiplication par 1,2 à 1,8 par rapport aux témoins de contrôle avec (ecDNA R) et avec les ADNO1 et ADNO2 oxydés et, dans une large mesure, plus qu’avec le rayonnement direct, ou l’effet de proximité dû au milieu conditionné.

D’autres chercheurs ont montré que la principale source de ROS dans les cellules endothéliales est l’activité des NAD(P)H-oxydases, principalement l’une d’entre elles qui est codée par le gène NOX4. L’irradiation avec une dose de 0,1 Gy, d’une part, et un traitement avec l’ADN extra-cellulaire (ecDNAR), d’autre part, ont respectivement abouti à une augmentation de 3 fois et de 1,7 fois en ARNm NOX4, alors que l’ADN oxydé a stimulé la transcription de 5 à 15 fois par rapport à l’ADN non oxydé.

Aussi dans les travaux de l’équipe russe, l’effet de proximité implique une liaison de l’ADN avec le récepteur TLR9 (de type ‘Toll’). Cela a été confirmé en bloquant la réponse du récepteur TLR9 avec la chloroquine et avec l’oligonucléotide 2088, qui ont supprimé l’augmentation de la production des ROS et qui ont éliminé les effets de (ecDNAR). .
L’équipe a suggéré que les effets de proximité ont des propriétés similaires à l’ADN extra-cellulaire (ecDNAR) et que de l’ADN oxydé peut être utilisé pour le développement de nouvelles thérapies anti-tumorales, qui peuvent stimuler la mort cellulaire sans irradiation effective, ou en synergie avec des doses d’irradiation réduites.

Les effets secondaires des photoélectrons

Une autre façon par laquelle de faibles doses de rayonnements ionisants peuvent être amplifiés et paraissent avoir des effets de proximité, se rapporte à la dispersion des photons à travers les tissus. Les photons ou des particules peuvent rebondir sur un atome de la cible et en frapper une autre, générant un autre électron libre (voir encadré 2).

Une équipe de recherche du Centre à la mémoire de Maria Sklodowska-Curie sur le Cancer et de l’Institut d’oncologie, département Gliwice, en Pologne, a étudié les effets directs et induits par le rayonnement passant et diffusé dans deux lignées de cellules humaines normales - les cellules épithéliales bronchiques normales BEAS-2B et les cellules cancéreuses épithéliales pulmonaires A549 - placées dans un bain d’eau à différentes profondeurs et soumises à une irradiation de 6 MeV d’un faisceau de photons ou à une irradiation de 22 MeV par faisceau d’électrons (dose maximale de 5 Gy ) : puis les chercheurs ont examiné l’apoptose et les cellules micronucléés [16].

Ils ont constaté que pour le rayonnement d’électrons, à la fois les nombres de cellules apoptotiques et micronucléées étaient plus importants que prévu, à partir de la dose reçue correspondante, d’une part, et que l’écart entre le nombre observé et le nombre attendu devient plus grand avec l’augmentation de la profondeur moyenne. A une profondeur de 15-17 cm, pour l’apoptose, les nombres observés étaient dix fois supérieur aunx nombres attendus, tandis que les nombres des cellules micronucléés étaient multipliés environ par 2-3.
Pour un rayonnement de photons, l’effet biologique ne diffère pas significativement de la valeur attendue parce que le rayonnement de photons pénètre mieux dans le milieu. Lorsque les cellules ont été placées à l’extérieur du champ de rayonnement ou protégées par un bouclier, des différences avec les doses prédites ont également été trouvées, à la fois pour les photons et pour les électrons, mais aucune dépendance avec la profondeur n’a été observée.

Pour les cellules exposées en dehors du champ du faisceau de photons, l’apoptose a été de nouveau multipliée par environ 7-10, tandis que la formation de micronoyaux a té multipliée de l’ordre de 4-5 fois. Pour les cellules protégées de l’irradiation par les photons, l’apoptose a été multipliée par environ 3, et les micronoyaux ont été multipliés par d’environ 1,2 fois.
Pour les cellules exposées à l’extérieur du champ de rayonnement du faisceau d’électrons, à nouveau, une différence de 10 fois par rapport au nombre prédit, et pour les cellules micronucléés, une différence de 1,5 à 4 fois chez les cellules BEAS, et de 4-7 fois chez les cellules A549. Tout le milieu cellulaire irradié, lorsqu’il a été ajouté à un milieu cellulaire non irradié avec les cellules A549, a donné une augmentation de 2 fois pour les cellules micronucléés et une augmentation de 2 fois pour les cellules apoptotiques, quelle que soit la dose d’irradiation, et indépendamment du fait que la dose avait été appliquéeavait été reçue à l’intérieur ou à l’extérieur du faisceau, ou encore avec un blindage de protection.
Mis à part les effets de proximité induits par l’intermédiaire du milieu cellulaire exposé, ces expériences montrent qu’une diffusion secondaire des photoélectrons peut être impliquée dans les effets biologiques des rayonnements à faible dose. Ceci a été suggéré par les recherches publiées dès le début des années 1990 [17].

La méthode de Monte Carlo a été utilisée pour illustrer l’importance des électrons de faible énergie qui sont produits par de faibles rayonnements avec transfert d’énergie sur le mode linéaire. Ces électrons secondaire de faible énergie contribuent sensiblement à la dose dans toutes les irradiations à faible transfert d’énergie linéaire (LET en anglais), et compte pour un maximum de près de 50% de la dose totale transmise à un milieu lorsqu’il est irradié par des électrons ou par des photons.

Jusqu’à 50% d’électrons secondaires peuvent eux-mêmes également subir en outre une diffusion et générer des électrons libres. Pour la plupart des radiations ionisantes, près de 50% de toutes les irradiations sont dues à des électrons secondaires avec des niveaux d’énergie inférieurs à 1 keV.
Les implications pour l’évaluation des risques, pour la radiothérapie et pour la radioprotection
L’évaluation des risques et la radioprotection ont été basées sur une extrapolation à partir des données épidémiologiques connues qui ont principalement trait aux effets des doses élevées et qui supposent une relation dose-réponse linéaire, même à de très faibles doses [4]. Ceci est clairement faux, compte tenu des effets de proximité à des doses faibles, qui amplifient la dose effective et le préjudice causé.

La meilleure preuve disponible suggère que les effets de proximité sont médiés par les espèces réactives de l’oxygène (ROS) : ces dernières sont bien connues pour être impliquées dans le stress oxydatif en général, avec de nombreux effets en aval qui reflètent les effets de proximité : des cassures de l’ADN, une instabilité du génome, la mort cellulaire, le cancer, y compris la sénescence cellulaire et le vieillissement [18], et la cataracte [19].
Il est à noter que ces effets apparaissent comme importants pour les impacts sur la santé qui sont liés aux retombées de Tchernobyl [20] ] (Chernobyl Deaths Top a Million Based on Real Evidence, SiS 55) *.
* Version en français intitulée "Suite à l’accident de Tchernobyl, le nombre de morts atteindrait un million d’après des preuves réelles" par le Dr Mae-Wan Ho. Traduction et compléments de Jacques Hallard. Accessible sur
http://isias.transition89.lautre.net/spip.php?article226

Le lobby pro-nucléaire et les autorités chargées de la réglementation et des contrôles devraient cesser de nier ces impacts très négatifs et les gouvernements devraient consacrer beaucoup plus de ressources pour les étudier et pour prévenir la répétition de la catastrophe humanitaire dans le sillage de la crise de Fukushima (voir [21] Truth about Fukushima, SiS 55)*.
* Version en français intitulée ‘La vérité sur Fukushima’

L’implication des espèces réactives de l’oxygène (ROS) suggère également que les interventions anti-oxydantes devraient être considérée comme une atténuation des effets de proximité (bystander effects) chez les personnes exposées ou qui continuent d’être exposées aux retombées de Fukushima et de Tchernobyl. C’est une question d’une urgence certaine. Parmi les résultats les plus prometteurs, il faut rappeler les avantages bien connus du thé vert dans la prévention des cancers (voir [22] LGreen Tea Against Cancers, SiS 33), et les nombreux polyphénols antioxydants qu’il contient et qui expliquent probablement la réduction des risques des maladies cardiaques, des cancers, des cas d’obésité de maladie d’Alzheimer, d’arthrite, de diabète, et de toute une foule d’autres maladies qui sont associées au stress oxydatif (voir [23] Green Tea, The Elixir of Life ? SiS 33).

Une nouvelle étude conduite en Inde au Radiation and Cancer Therapeutics Lab à l’Université Jawaharlal Nehru, à New Delhi, et à l’Université centrale du Gujarat, (concernant la radioprotection et la thérapeutique anticancéreuse) montre en effet que l’un des principaux polyphénols du thé vert, l’EGCG (épigallocatéchine-3-gallate) est le plus efficace pour protéger l’ADN contre les cassures induites par ls rayonnements gamma, à la fois à l’intérieur et l’extérieur de la cellule, et que ce polyphénol protège également les cellules contre la mort cellulaire induit par les rayonnements induits, contre la peroxydation des lipides et contre les dommages au niveau ds membranes (voir [24] Green Tea Compound for Radioprotection, SiS 55) *.
* Version en français intitulée ‘Un composé du thé vert est utilisable dans un but de radioprotection’

En ce qui concerne la radiothérapie du cancer, les effets de proximité signifient que le faisceau de rayonnement va recouvrir une zone plus large que le faisceau physique et que, dans ce cas, le préjudice potentiel peut l’emporter sur l’avantage présumé.

La même chose vaut pour le diagnostic à l’aide de la radiologie, car cette dernière est pratiquée à des doses qui pourraient induire des effets de proximité (bystander effects) qui peuvent se montrer plus nocifs que le bénéfice potentiel de la procédure pourrait offrir.

Il est également possible que les antioxydants puissent offrir une radioprotection contre ces procédures médicales.

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Définitions et compléments

Traduction, définitions et compléments :

Jacques Hallard, Ing. CNAM, consultant indépendant.
Relecture et corrections : Christiane Hallard-Lauffenburger, professeur des écoles
honoraire.
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