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"Des chercheurs découvrent le rôle du microbiome dans l’attaque des tumeurs cancéreuses" par ScienceDaily

Traduction & compléments par Jacques Hallard

samedi 22 août 2020, par Science Daily



ISIAS Biologie

Des chercheurs découvrent le rôle du microbiome dans l’attaque des tumeurs cancéreuses

Compléments sur les cellules T (ou lymphocytes T) et sur le microbiome

L’article d’origine a été publié le 13 août 2020 par ScienceDaily sous le titre « Researchers discover the microbiome’s role in attacking cancerous tumors » et il est accessible sur ce site : https://www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200813144920.htm

Source scientifique et médicale : Université de Calgary Canada

Résumé - Les chercheurs ont découvert quelles bactéries intestinales aident notre système immunitaire à combattre les tumeurs cancéreuses et comment elles le font. La découverte peut fournir une nouvelle compréhension des raisons pour lesquelles l’immunothérapie, un traitement du cancer qui aide à amplifier la réponse immunitaire, fonctionne dans certains cas, mais pas dans d’autres. Les résultats montrent que la combinaison de l’immunothérapie et d’une thérapie microbienne spécifique aide le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses dans trois formes de cancer.

Gut bacteria | Credit : © nobeastsofierce / stock.adobe.com

https://www.sciencedaily.com/images/2020/08/200813144920_1_900x600.jpg - Illustration de bactéries intestinales (image de stock). Crédit : © nobeastsofierce / stock.adobe.com

Le Dr Kathy McCoy, PhD, est une experte de premier plan sur la relation du corps avec le microbiome. Elle et son équipe se concentrent sur l’exploitation de la puissance du microbiome pour améliorer la santé et traiter les maladies. Dr Kathy McCoy vise à exploiter et à diriger ce pouvoir dont les scientifiques ont besoin pour mieux comprendre le rôle des bactéries dans la régulation du système immunitaire.

« Des études récentes ont fourni des preuves solides que le microbiote intestinal peut affecter positivement l’immunité anti-tumorale et améliorer l’efficacité de l’immunothérapie dans le traitement de certains cancers, mais la façon dont les bactéries ont pu le faire est restée insaisissable », déclare Kathy McCoy, directrice de l’International Microbiome Centre de l’Université de Calgary et chercheuse principale de l’étude. « Nous avons pu tirer parti de ce travail en montrant comment certaines bactéries améliorent la capacité des cellules T, les soldats de l’immunité du corps qui attaquent et détruisent les cellules cancéreuses.

Premièrement, les chercheurs ont identifié des espèces bactériennes associées aux tumeurs du cancer colorectal lorsqu’elles étaient traitées par immunothérapie. Travaillant avec des souris sans germes, ils ont ensuite introduit ces bactéries spécifiques avec le blocage des points de contrôle immunitaires, un type d’immunothérapie contre le cancer. La recherche a révélé que des bactéries spécifiques étaient essentielles au fonctionnement de l’immunothérapie. Les tumeurs ont considérablement diminué. Pour les sujets qui n’ont pas reçu les bactéries bénéfiques, l’immunothérapie n’a eu aucun effet.

« Nous avons constaté que ces bactéries produisent une petite molécule, appelée inosine », explique le Dr Lukas Mager, MD, PhD, chercheur postdoctoral principal au laboratoire McCoy et premier auteur de l’étude. ’L’Inosine interagit directement avec les cellules T et avec l’immunothérapie, elle améliore l’efficacité de ce traitement, détruisant dans certains cas toutes les cellules cancéreuses colorectales.’

Les chercheurs ont ensuite validé les résultats du cancer de la vessie et du mélanome. La prochaine étape de ce travail consistera à étudier la découverte chez l’homme. Les trois bactéries bénéfiques associées aux tumeurs chez la souris ont également été trouvées dans des cancers chez l’homme.

« Identifier comment les microbes améliorent l’immunothérapie est crucial pour concevoir des thérapies ayant des propriétés anticancéreuses, qui peuvent inclure des microbiens », déclare Kathy McCoy. « Le microbiome est une collection incroyable de milliards de bactéries qui vivent en nous et autour de nous tous les jours. Nous sommes au tout début de la compréhension approfondie de la manière dont nous pouvons utiliser ces nouvelles connaissances pour améliorer l’efficacité et la sécurité des traitements anticancéreux et améliorer la survie des patients atteints de cancer. et bien-être ».

Source documentaire : Materials provided by University of Calgary. Original written by Kelly Johnston. Note : Content may be edited for style and length.

Reference de l‘article : Lukas F. Mager, Regula Burkhard, Nicola Pett, Noah C. A. Cooke, Kirsty Brown, Hena Ramay, Seungil Paik, John Stagg, Ryan A. Groves, Marco Gallo, Ian A. Lewis, Markus B. Geuking, Kathy D. McCoy. Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy. Science, 2020 ; eabc3421 DOI : 10.1126/science.abc3421

Pour citer cette page : MLA APA Chicago - University of Calgary. ’Researchers discover the microbiome’s role in attacking cancerous tumors.’ ScienceDaily. ScienceDaily, 13 August 2020. <www.sciencedaily.com/releases/2020/...> .

Autres publications dans la même série :

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Compléments sur le microbiome

Extrait d’un article Wikipédia sur le microbiome

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Phytobiome (ou microbiome d’un végétal) occupant l’endosphère (toute la plante) et ici aussi représenté compartimenté, dont en rhizosphère (sur et à proximité des racines), et phyllosphère (sur et sous les feuilles uniquement).
On retrouve aussi sur (voire dans) la plante des microbes plus ou moins ubiquistes et opportunistes, éventuellement pathogènes provenant de l’air et du sol.

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/89/Gray1053.png/220px-Gray1053.png

La muqueuse de l’estomac (ici vue en coupe, au microscope) abrite certains micro-organismes, en dépit de l’extrême acidité du milieu stomacal.
L’une de ces espèces (Helicobacter pylori) joue un rôle dans l’ulcère gastro-duodénal.

Le microbiome (du grec micro, «  petit  », et bios, «  vie  ») est l’« aire biotique » (aire de vie) du microbiote, le mot microbiote désignant ici les espèces autrefois regroupées sous le terme « microflore », c’est-à-dire celles qui prédominent ou sont durablement adaptées à la surface et à l’intérieur d’un organisme vivant1.

Ce terme est introduit en 2001 par le généticien et microbiologiste américain Joshua Lederberg pour intégrer la notion d’une communauté écologique comprenant symbiotes, commensaux et pathogènes partageant l’espace corporel humain, dans le but de reconnaître leur fonction de déterminants de la santé et de la maladie2.

En anglais, le terme microbiome fait référence aux génomes (données génétiques) d’un microbiote. Cette définition ne semble cependant pas faire consensus parmi les auteurs français : d’après Pascale Cossart « on parle de ’microbiote’ pour désigner l’ensemble des espèces microbiennes présentes dans un environnement, et de ’microbiome’ quand il s’agit de l’ensemble des gènes présents dans ce microbiote »3.

Sommaire

Le microbiome est l’expression des conditions écologiques de ces milieux (température, pH, teneurs hormonales, en graisses, en protéines, etc. exposition aux UV, absence de lumière, type de muqueuse, etc.), conditions auxquelles vont répondre les communautés microbiennes en cause, individuellement et/ou collectivement, et qu’elles peuvent modifier ou entretenir à court et moyens termes, mais aussi sur le long terme, c’est-à-dire celui de l’évolution, ou plus précisément de la coévolution du microbiote avec ses hôtes.

Ce concept embrasse les notions de communauté microbienne, de biodiversité microbienne (en nombre d’individus, les microbes sont les organismes les plus nombreux sur terre4), d’écologie microbienne et d’interactions durables et fonctionnelles entre micro-organismes, entre eux et l’organisme, ou entre eux et différents organes (allant du simple commensalisme jusqu’à la symbiose, endo- ou ectosymbiose).

Ce concept a, de plus en plus, aussi des bases génétiques. Par extension, le microbiome peut aussi désigner la somme des génomes des micro-organismes vivant dans ou sur un organisme animal ou végétal (hors état pathologique). Un séquençage collectif de ces organismes est possible (métagénomique), applicable à un écosystème complet5.

Ce concept est issu du concept de commensalisme théorisé par Pierre-Joseph van Beneden durant la seconde moitié du dix-neuvième siècle6.

Le mycobiome est la partie du microbiome qui ne concerne que les microchampignons, on parle par exemple de mycobiome humain7, de mycobiome intestinal (qui pourrait jouer un rôle dans la maladie de Crohn) ou du mycobiome pulmonaire8. Il joue un rôle majeur chez de nombreuses plantes9.

Lire l’article complet sur ce site : https://fr.wikipedia.org/wiki/Microbiome

Comment votre microbiome contrôle votre vie - 18 juillet 2019, 15:45 CEST – Auteur Vasu Appanna(photo) Professor, Biochemistry, Laurentian University – Document ‘theconversation.com’ - Déclaration d’intérêts de l’auteur > Vasu Appanna ne travaille pas, ne conseille pas, ne possède pas de parts, ne reçoit pas de fonds d’une organisation qui pourrait tirer profit de cet article, et n’a déclaré aucune autre affiliation que son poste universitaire.

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Les bactéries, éléments constitutifs essentiels de tout organisme vivant, sont au centre de toutes les formes de vie sur Terre.

La mitochondrie, présente dans la plupart des organismes, et qui génère de l’énergie dans la cellule de même que le chloroplaste, un capteur d’énergie solaire situé dans les plantes, peuvent être liés à leurs ancêtres bactériens. Ces microbes spécialisés ont jeté les bases de la biodiversité.

Les microbes font partie de tous les organismes multicellulaires. Ils remplissent une myriade de fonctions essentielles à la vie, y compris la digestion des nutriments et les processus de signalisation. Les microbes qui font partie intégrante des organismes vivants sont appelés le microbiome. Le microbiome se trouve dans les créatures aussi simples que l’hydre et aussi complexes que les humains, les éléphants et les arbres.

À lire aussi : Vous êtes – vraiment – ce que vous mangez : voici pourquoi l’avenir de la nutrition sera très personnel

Un organe invisible

Les microbes jouent un rôle important dans le fonctionnement du corps humain. Le microbiome humain est composé de virus, de bactéries et de champignons vivant en colonies à l’intérieur du corps et sur la peau….

Bien que ces microbes aient toujours fait partie de l’anatomie humaine, ils n’ont été visualisés que récemment grâce à des avancées technologiques comme les outils d’imagerie moléculaire et le séquençage du génome de nouvelle génération.

Nous pouvons maintenant visualiser ces entités microbiennes au fur et à mesure qu’elles opèrent et exécutent des tâches vitales.

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Le microbiome est le plus gros organe dont vous n’avez peut-être jamais entendu parler, pesant jusqu’à trois kilogrammes. Microbes humains : The Power within (2018), Author provided

Le microbiome humain est l’un des plus gros organes, pesant environ deux à trois kilogrammes chez un adulte. Bien qu’il soit invisible, il manifeste sa présence avec des bruits et des odeurs occasionnels.

Le microbiome nous confère les traits uniques que nous possédons. Sa composition change au cours de notre vie, et une diminution du nombre et de la diversité de ses constituants est associée aux maladies et au vieillissement. En fait, on sait que les personnes en santé et les centenaires hébergent une plus grande diversité de partenaires microbiens que les personnes en mauvaise santé.

À chacun son microbiome

Le microbiome travaille en harmonie avec divers organes du corps et aide à son bon fonctionnement. Par exemple, les microbes vivant à la surface de la peau protègent contre l’invasion de bactéries et d’agents pathogènes opportunistes. Ces microbes aident également à cicatriser les plaies, à fortifier le système immunitaire et à produire des molécules de signalisation volatiles essentielles à la communication dans le corps et le système nerveux.

L’intestin, qui abrite la plus grande quantité de microbes, ne pourrait pas remplir son rôle sans l’assistance microbienne. Les microbes de l’intestin possèdent une variété d’enzymes dédiées à la digestion des glucides complexes et à l’extraction des nutriments des aliments que nous consommons. Une personne moyenne consomme jusqu’à 60 tonnes de nourriture au cours de sa vie. Un tube digestif dépourvu de microbes nécessiterait encore plus de nourriture, une situation dont le monde préfère se passer.

Les microbes intestinaux produisent également des vitamines comme la B12 (essentielles à l’activité métabolique), des hormones, des neurotransmetteurs et une pléthore de métabolites faisant partie intégrante des processus corporels normaux. Ils jouent également un rôle actif dans le devenir des médicaments que nous ingérons. En fait, les médicaments pris par voie orale interagissent d’abord avec le microbiome intestinal avant d’atteindre leurs cibles prévues.

Les entités moléculaires, comme les acides gras à chaîne courte, dérivées du microbiome font partie de notre processus normal de développement.

Les microbes sont uniques à la fois à l’individu et à l’endroit sur le corps où ils sont logés. Par exemple, la peau grasse du visage favorise la prolifération des propionibactéries tandis que les muqueuses du nez sont peuplées de bactéries du genre Corynebacterium. L’estomac possède des bactéries tolérantes à l’acide tandis que le côlon abrite des bactéries anaérobies.

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Image 15/21 de 1000 Handshakes, un projet de cartographie bioartistique du microbiome. François-Joseph Lapointe, Université de Montréal, CC BY

À l’aube d’une révolution

Cet organe invisible est modulé par des facteurs disparates tels que l’hérédité, la géographie, l’alimentation et le mode de vie. Bien que la prise d’empreintes digitales microbiennes n’en soit qu’à ses débuts, il est clair qu’une personne vivant dans une zone urbaine abritera une communauté microbienne différente de celle d’un habitant d’une zone rurale.

Le microbiome est comme n’importe quel autre organe. La perturbation de ses composantes cellulaires - connue sous le nom de dysbiose - peut déclencher une série de maladies comme l’obésité, le syndrome du colon irritable, la dermatite et le déséquilibre neurologique. Certaines de ces maladies peuvent être guéries par l’utilisation de probiotiques et de prébiotiques conçus pour corriger le déséquilibre microbien.

Bien que ce vaste organe invisible n’ait été visualisé que récemment, l’effritement de ses fonctions, conjugué à la compréhension de ses origines, pourrait entraîner des changements majeurs dans les soins de santé, l’éducation sanitaire, la nutrition et les caractéristiques personnelles.

Livre 1èrede couvertureComprendre le microbiome humain et le rôle qu’il joue dans la santé et le bien-être va révolutionner notre approche du corps et de ses soins. Springer

L’identification de chaque constituant microbien et de son rôle permettra de classer chaque individu selon son type de microbe, ce qui pourrait être aussi révolutionnaire que la découverte des groupes sanguins au XXe siècle. La prise d’empreintes digitales microbiennes entraînerait un changement sismique dans la qualité et la prestation des soins de santé.

La manipulation et l’enrichissement de certaines communautés microbiennes - appelées génie microbiologique - amélioreraient la santé, rajeuniraient les organes, iraient jusqu’à améliorer certains traits de caractère et mèneraient au développement de médicaments plus efficaces.

Les crèmes enrichies de microbes pour les maladies de la peau et les suppléments nutritionnels enrichis de microbes sont déjà régulièrement présentés comme des cures personnalisées. Le suivi des microbes et de leurs métabolites peut devenir une stratégie moléculaire courante pour identifier les individus et même leurs comportements.

Nous n’en sommes qu’à l’aube d’une révolution dans le domaine de la santé, et à l’échelle de la société toute entière.

La version originale de cet article a été publiée en anglais. santé bactéries intestin microbiote microbes

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Fichier:The Conversation logo.png — Wikipédia

Lire l’article complet sur ce site : https://theconversation.com/comment-votre-microbiome-controle-votre-vie-120387

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Compléments sur les cellules T ou lymphocytes T

Extraits d’un article de Wikipédia / Lymphocyte T

Les lymphocytes T, ou cellules T, sont une catégorie de leucocytes qui jouent un grand rôle dans la réponse immunitaire secondaire. « T » est l’abréviation de thymus, l’organe dans lequel leur développement s’achève.

Ils sont responsables de l’immunité cellulaire : les cellules infectées par un virus par exemple, ou les cellules cancéreuses reconnues comme étrangères à l’organisme (c’est-à-dire distinctes des cellules que les lymphocytes T ont appris à tolérer lors de leur maturation) sont détruites par un mécanisme complexe.

Les lymphocytes T expriment tous le marqueur membranaire CD3

Sommaire

Il existe plusieurs types de cellules T :

  • Les lymphocytes T cytotoxiques (TCD8 ou T killer) détruisent les cellules infectées. Ces cellules sont dites cytotoxiques car elles sont à elles-mêmes capables de détruire des cellules cibles qui présentent des antigènes spécifiques à travers le CMH de classe 1. Elles portent à leur surface un marqueur CD8.
  • Les lymphocytes T auxiliaires (TCD4 ou T helper) sont des intermédiaires de la réponse immunitaire et prolifèrent pour activer en quantité d’autres types de cellules qui agiront de manière plus directe sur la réponse. Les T auxiliaires régulent ou ’aident’ à la réalisation d’autres fonctions lymphocytaires. Elles portent à leur surface un marqueur CD4. On sait qu’elles sont la cible de l’infection au VIH, qui entraîne la chute de leur population.
  • Les lymphocytes T régulateurs (Treg) aident à prévenir l’activation des lymphocytes auto-immuns qui détruisent les cellules de leur propre organisme. Auparavant appelés « T suppresseurs », ils sont très importants pour le maintien de l’homéostasie. Le rôle principal est de réprimer l’activité des cellules de l’immunité, soit auto-immune, soit en fin de réaction immunitaire. Ils se distinguent facilement des autres lymphocytes T : ils portent à leur surface les marqueurs CD4 et CD25 à leur état basal, et expriment la molécule FOXP3 dans leur cytosol.
  • Les lymphocytes NKT sont un type de lymphocytes présentant des marqueurs de cellule T (CD3) et des marqueurs de cellules NK. Ils sont donc un lien entre le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif. Contrairement aux lymphocytes T conventionnels, dont le TCR reconnaît un peptide présenté dans une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), les NKT sont capables de reconnaître un glycolipide présenté dans une molécule appelé CD1d, structurellement proche du CMH de classe I. Une fois activés, les NKT sont capables de lyser les cibles et de sécréter des cytokines.
  • Les lymphocytes MAIT, ou ’lymphocytes T invariants associés aux muqueuses’, disposant d’un TCR semi-invariant1.
  • Les lymphocytes T γδ représentent une population de cellules T ayant un TCR (récepteur de cellule T ou T-Cell Receptor) particulier. La plupart des T possèdent un TCR composé de deux glycoprotéines, les chaînes α et β. Cependant, les cellules γδ possèdent un TCR fait d’une chaîne γ et d’une chaîne δ. Ces lymphocytes sont moins abondants que les αβ (ils représentent 5 % du total des lymphocytes T), mais se retrouvent en plus grande quantité dans la muqueuse intestinale, parmi la population lymphocytaire nommée lymphocytes intra-épithéliaux. Le déterminant antigénique auquel répondent ces lymphocytes est inconnu à l’heure actuelle. Leur TCR ne semble pas restreint à la reconnaissance d’un peptide, mais serait capable de réagir à la présence d’une protéine entière, sans nécessiter la présentation via les molécules du CMH. Il a été montré que les lymphocytes γδ pouvaient être activés via le CD1, molécule apparentée au CMHI mais présentant des lipides glycosylés ou non.
    L’immunité cellulaire (la réponse immunitaire vis-à-vis d’organismes pathogènes à l’intérieur des cellules) implique l’activation des cellules T.

CD4 et CD8 font référence aux antigènes caractéristiques à la surface des différents sous-types de lymphocytes T. Ces molécules CD sont des marqueurs diagnostiques utiles pour identifier et quantifier ces cellules par cytométrie au moyen d’anticorps dirigés contre eux.

Anciennement, au lieu de CD4 et CD8, etc., on parlait de OKT4 et OKT8, etc. et même de T4 et T8.

En réalité, OKT (3 4 ou 8) est le nom générique d’une classe d’anticorps monoclonaux thérapeutiques grâce auxquels on a pu caractériser les antigènes CD3, CD4 et CD8 à la surface des lymphocytes T2.

L’article complet est à découvrir sur ce site : https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphocyte_T

Les lymphocytes T cytotoxiques : de véritables tueurs ?

Publié le 27.09.18 - Par Mathilde Calvez – Document ‘planet-vie.ens.fr’ / Eduscol- Lecture zen

Alors que les expériences in vitro laissaient à penser que les lymphocytes T cytotoxiques étaient des cellules capables, seules, de détruire cellules infectées et tumorales, les observations in vivo montrent que les LTc ont en réalité besoin d’être plusieurs pour venir à bout de leurs cibles. Cette élimination passe par l’établissement de synapses immunologiques aboutissant à la mort par apoptose des cellules infectées ou cancéreuses. Cependant certaines cellules tumorales disposent de mécanismes d’auto-défense face aux LTc.

Le système immunitaire est constitué d’une diversité de cellules et de molécules, toutes impliquées dans la protection de l’organisme contre les éléments reconnus comme étrangers tels que les agents infectieux (e.g. bactéries, virus, parasites…) ou les cellules cancéreuses. Suite à la reconnaissance de l’agent étranger, des réponses immunitaires sont rapidement mises en place, en moins de quelques heures : ces premières réponses correspondent à l’immunité innée, et font intervenir des cellules et molécules particulières (e.g. cellules dendritiques, macrophages, neutrophiles, protéines du complément…) ainsi qu’un phénomène d’inflammation. Toutefois, si le corps étranger n’est pas éliminé par les réponses innées, une deuxième vague de réponse intervient alors, quelques jours plus tard : c’est l’immunité adaptative, qui repose sur l’action des lymphocytes B et lymphocytes T (LT). Les LT sont divers, mais un type particulier, les LT CD8 (qui tiennent leur nom de leur corécepteur CD8 exprimé à leur surface), jouent notamment un rôle crucial dans la défense de l’organisme contre les pathogènes intracellulaires. En effet, ces lymphocytes reconnaissent et éliminent spécifiquement les cellules infectées, par exemple par des virus. De plus, les LT CD8 reconnaissent également les cellules tumorales et peuvent directement les tuer.

Pour étudier plus précisément les réponses T CD8, prenons le cas d’une infection virale, par exemple dans le poumon (Figure 1). Lors de l’infection du tissu, les cellules dendritiques activées internalisent les antigènes et migrent jusqu’au ganglion drainant le plus proche. À cet endroit, les cellules dendritiques présentent les antigènes aux LT CD8 naïfs, ce qui entraîne l’activation, la prolifération et la différenciation des LT CD8 naïfs ayant spécifiquement reconnu l’antigène. Les LT CD8 effecteurs ainsi formés migrent alors jusqu’au tissu infecté, où ils réalisent leurs fonctions effectrices. (i) Ces cellules sécrètent d’une part des cytokines et chimiokines, ce qui permet le recrutement et l’activation d’autres cellules immunitaires. (ii) De plus, les LT CD8 effecteurs sont capables de reconnaître spécifiquement leurs cellules cibles, ici les cellules infectées, et de les tuer par des processus de cytotoxicité. Cette propriété des LT CD8 effecteurs leur a d’ailleurs valu le nom de LT cytotoxiques (LTc).

https://planet-vie.ens.fr/sites/default/files/pages/mig/Figure%201%20%E2%80%93%20Dynamique%20des%20r%C3%A9ponses%20T%20CD8.png

Mathilde Calvez CC-BY-NC

Figure 1 - Dynamique des réponses T CD8

Lors de l’infection virale d’un tissu, ici le poumon, les cellules dendritiques activées (1) internalisent les antigènes pathogéniques et migrent par les vaisseaux lymphatiques jusqu’au ganglion lymphatique drainant (2). Une fois dans cet organe, les cellules dendritiques présentent les antigènes aux LT CD8 naïfs (3) qui sont activés, prolifèrent et se différencient en LT CD8 effecteurs (4), qui migrent dans la circulation sanguine jusqu’au tissu infecté (5). Ces LT effecteurs initient alors leurs fonctions effectrices (i.e. lyse des cellules cibles (6a), sécrétion de cytokines (6b)), permettant l’élimination du virus (7).

Le caractère de « tueur » des LTc constituait jusqu’ici la vision paradigmatique. Toutefois, des observations récentes semblent indiquer que ces cellules auraient finalement des propriétés cytotoxiques moins efficaces que ce qui était pensé initialement. En effet, certaines observations ont mis en évidence que les LTc n’éliminaient pas toujours leurs cibles de façon optimale, notamment dans le cas où ces dernières étaient des cellules cancéreuses (Budhu et al., 2010 ; Khazen et al., 2016). Alors, tueurs ou non nos LTc ?

Dans cet article, nous étudierons tout d’abord les mécanismes mis en place par les LTc pour tuer leurs cellules cibles. Puis, dans les deux parties suivantes nous discuterons de l’efficacité de ce processus, tout d’abord en nous focalisant sur les LT CD8, puis en étudiant leurs cibles et les mécanismes qui permettent à celles-ci d’échapper aux LTc.

1.  Les LTc interagissent avec leurs cellules cibles et les tuent

1.1.  Établissement d’un contact avec la cellule cible et sécrétion du contenu des granules lytiques

https://planet-vie.ens.fr/sites/default/files/pages/mig/Figure%202%20%E2%80%93%20Structure%20de%20la%20synapse%20immunologique%20cytotoxique.png

Mathilde Calvez, modifié depuis Ritter et al., 2013 CC-BY

Figure 2 - Structure de la synapse immunologique cytotoxique

La synapse immunologique cytotoxique correspond à la zone de jonction stable entre un LTc (en vert) et sa cellule cible (en bleu). L’actine, en périphérie de la synapse, favorise la stabilisation de la synapse et la signalisation en aval des récepteurs T. Les granules lytiques, dont le déplacement s’effectue en association avec le centrosome le long des microtubules, migrent vers le centre de la synapse pour y être sécrétés.

Immunity

Lors de leur migration au sein du tissu infecté, les LTc établissent des contacts avec leurs cellules cibles. Au niveau moléculaire, ces contacts reposent sur l’interaction des récepteurs T, les TCR, avec les antigènes présentés à la surface des cibles. La reconnaissance spécifique de l’antigène aboutit à la formation d’une synapse immunologique (i.e. zone de jonction stable entre deux cellules, dont au moins une cellule immunitaire, ici entre un LTc et sa cible) (Figure 2) . Nous pouvons noter que l’établissement de la synapse cytotoxique se fait de façon très rapide, en moins de trois minutes après l’initiation du contact (Wiedemann et al., 2006 ; de la Roche et al., 2016).

Des expériences de vidéo-microscopie à haute résolution ont permis de visualiser la dynamique temporelle de formation de la synapse immunologique cytotoxique (Figure 3) (Ritter et al., 2015). Celle-ci débute par des réarrangements du cytosquelette d’actine à l’interface entre le LTc et sa cible, en moins d’une minute après l’initiation du contact, ce qui favorise l’interaction et la communication entre les deux cellules. Dans la minute suivante, les récepteurs TCR se regroupent au centre de la synapse, renforçant ainsi la signalisation en aval de ces récepteurs et la mise en place des fonctions effectrices du LTc. Enfin, les granules cytotoxiques entament leur migration polarisée vers la zone de contact LTc-cible, et arrivent au niveau de la synapse environ 6 minutes après la mise en place de l’interaction LTc-cible. La libération de leur contenu par exocytose induit alors la mort de la cellule cible, selon des processus que nous allons maintenant détailler.

https://planet-vie.ens.fr/sites/default/files/pages/mig/Figure%203%20%E2%80%93%20Dynamique%20de%20formation%20de%20la%20synapse%20immunologique%20cytotoxique.png

Mathilde Calvez, images tirées de Ritter et al., 2015 CC-BY

Figure 3 - Dynamique de formation de la synapse immunologique cytotoxique

Suite à la reconnaissance de la cellule cible (1), l’actine (en vert), initialement concentrée au centre de la synapse, se réorganise et se relocalise sous forme d’un anneau en périphérie (2). Ensuite, les granules (associés au centre organisateur des microtubules, en orange) migrent en direction de la synapse (3) et contactent la membrane plasmique (4). Le contenu des granules lytiques est alors sécrété à cet endroit, ce qui induit la lyse de la cellule cible (5) .

Immunity

1.2.  Mort de la cellule cible : exemple du rôle des granzymes et de la perforine

La lyse de la cellule cible suite à l’exocytose des granules repose en particulier sur l’action de plusieurs molécules contenues dans les granules du LTc : les granzymes et la perforine. La perforine, comme son nom l’indique, forme des pores de taille nanométrique dans la membrane de la cellule cible (Baran et al., 2009 ; Voskoboinik et al., 2015). Les protéines de la famille des granzymes sont quant à elles des enzymes capables d’induire la mort cellulaire, en clivant des molécules régulatrices de l’apoptose (i.e. processus de mort cellulaire programmée) (Voskoboinik et al., 2015).

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Mathilde Calvez, Thibault Lorin et Pascal Combemorel CC-BY-NC

Figure 4 - Perforine, granzymes et mort de la cellule cible

Suite à la reconnaissance de l’antigène par le TCR et la formation de la synapse immunologique cytotoxique, les granules lytiques sont sécrétés par le LTc au niveau de la synapse. La libération des molécules de perforine induit la formation de pores dans la membrane plasmique de la cellule cible, favorisant l’entrée des molécules de granzyme. Ces enzymes clivent alors de nombreux substrats, dont des molécules effectrices de l’apoptose comme les caspases, ce qui aboutit à la mort de la cellule cible.

La dynamique d’action du système granzyme-perforine a été quantifiée pour la première fois en 2013, grâce à des études biochimiques couplées à de la microscopie en temps réel (Lopez et al., 2013). Ces expériences ont montré que suite à la sécrétion des molécules de perforine, des pores étaient formés dans la membrane plasmique de la cellule cible en moins de 30 secondes, permettant l’entrée des granzymes (Figure 4). La mort cellulaire est ensuite déclenchée dans les deux minutes suivant la formation des pores, suite au clivage par les granzymes de diverses molécules effectrices et/ou régulatrices de l’apoptose (e.g. caspases), ce qui induit l’activation des voies apoptotiques. On peut de plus noter que la formation des pores est très transitoire (ceux-ci se referment moins d’1 min 30 après leur formation), ce qui empêche les molécules de granzyme de diffuser vers d’autres cellules. Le processus de cytotoxicité est donc très rapide (50 % des cellules cibles rentrant en apoptose en moins de 10 minutes) et très spécifique de la cible, la structure de la synapse empêchant également la diffusion des enzymes lytiques vers les cellules adjacentes (i.e. présence de molécules d’adhérence en périphérie de la synapse, rapprochant les membranes des deux cellules et limitant ainsi la fuite de molécules). Par ailleurs, l’existence de mécanismes inhibiteurs dans le LTc (e.g. présence d’inhibiteurs de granzyme B) limite l’action des granzymes et de la perforine sur les LTc eux-mêmes.

2.  Les LTc : de vrais tueurs en série ?

Ainsi, les LTc tuent leurs cellules cibles rapidement (en quelques minutes seulement dans des expériences de culture in vitro) et efficacement, et sont considérés depuis longtemps comme capables de tuer successivement de nombreuses cibles in vitro (Rothstein et al., 1978 ; Wiedemann et al., 2006). Ces observations valurent d’ailleurs aux LTc leur surnom de « serial killer », et permirent d’extrapoler qu’un seul LTc serait capable de tuer plusieurs centaines de cellules cibles par jour.

Ces hypothèses initiales étant émises à partir de résultats obtenus in vitro, peu de choses étaient alors connues sur les propriétés cytotoxiques réelles des LTc au sein de l’organisme. Jusqu’à ce qu’en 2016, une étude majeure soit publiée et révèle le comportement des LTc in vivo en cas d’infection virale (Halle et al., 2016). L’utilisation de la microscopie bi-photonique a permis aux auteurs de l’étude d’évaluer que la lyse des cellules cibles ne pouvait être réalisée par un seul LTc mais nécessitait en général l’intervention de plusieurs de ces cellules (3,5 LTc sont requis en moyenne pour tuer une cible) (Figure 5). Par ailleurs, un unique LTc contribuerait à la mort de 2 à 16 cellules infectées par jour. Ainsi, contrairement à ce qui avait été démontré in vitro, les LTc agiraient plutôt en bandes pour tuer efficacement et rapidement un grand nombre de cibles. Cette nécessité d’une coopérativité des LTc pour tuer leurs cibles pourrait notamment être liée à l’hétérogénéité fonctionnelle de ces lymphocytes, concernant par exemple leur capacité à induire la signalisation intracellulaire en aval du récepteur TCR ou leur niveau d’expression des molécules de granzymes et de perforine (Newell et al., 2012 ; Vasconcelos et al., 2015 ; Halle et al., 2016). De plus, contrairement aux expériences in vitro utilisant généralement des cultures « simples » avec des lignées cellulaires souvent faciles à tuer, de nombreux autres paramètres interviennent in vivo (e.g. inflammation, présence d’autres types cellulaires comme des LT régulateurs, mécanismes inhibiteurs induits par les cellules cibles…) et pourraient expliquer les différences observées dans les capacités cytotoxiques des LTc in vitro et in vivo. Ainsi in vivo, les LTc aux propriétés effectrices plus faibles ne pourraient pas tuer tout seuls leurs cellules cibles, dont la lyse nécessiterait alors l’intervention d’autres LTc plus compétents.

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Halle et al., 2016 CC-BY-NC-ND

Figure 5 - La lyse des cellules cibles nécessite l’attaque de plusieurs LTc

Observation par microscopie bi-photonique de LTc et de cellules infectées dans le ganglion lymphatique, après infection de souris par le virus MCMV.

(A) Plusieurs LTc (en vert) sont observés au niveau des cellules infectées (en rouge) : leur action cumulée aboutit à la mort de la cellule cible (flèches blanches).

(B) En revanche, lorsque peu de LTc (en bleu, déplacement suivi par des tracés) sont présents dans le ganglion lymphatique, leur action ne suffit pas à tuer les cellules cibles (en rouge) qui restent alors intactes.

Les durées indiquées correspondent au temps suivant le début de l’enregistrement.

Immunity

Pour résumer, les LTc agiraient donc en bandes organisées, dont le regroupement et la coopération leur permettrait d’éliminer efficacement leurs cellules cibles. Toutefois, beaucoup de questions restent en suspens, notamment en ce qui concerne les paramètres liés à l’efficacité de la cytotoxicité in vivo, qui varient beaucoup selon les modèles utilisés (e.g. infection virale vs tumeur). Des études complémentaires sont donc encore nécessaires pour mieux comprendre les interactions entre les LTc et leurs cibles, et pouvoir optimiser l’utilisation des LTc en tant qu’objet thérapeutique potentiel.

3.  Quand les cellules cibles contre-attaquent…

3.1.  Influence des cellules cibles sur le potentiel cytotoxique du LTc

En plus de processus intrinsèques aux LT CD8, l’efficacité du phénomène cytotoxique peut varier en fonction des cellules ciblées par les LTc.

D’une part, la nature des cellules cibles peut moduler l’efficacité de leur lyse par les LTc. En effet, certaines cellules, comme les cardiomyocytes, semblent intrinsèquement plus résistantes à l’apoptose (Zheng et al., 2016).

D’autre part, les cellules tumorales ou infectées peuvent mettre en place des mécanismes d’échappement à l’action des LTc, par exemple en diminuant l’expression des molécules permettant la présentation des antigènes à leur surface (i.e. molécules de CMH-I) (Halle et al., 2016).

3.2.  Mise en place de mécanismes d’auto-défense par les cellules cibles

D’autres études récentes ont mis en évidence que certains types de cellules ciblées par les LTc, notamment les cellules de mélanome (i.e. une forme de cancer de la peau), étaient capables de contrer directement l’action cytotoxique des LTc (Khazen et al., 2016). En effet, des observations par microscopie confocale ont montré que suite à l’interaction avec les LTc, le contenu des lysosomes de la cellule de mélanome est exocyté au niveau de la zone de contact (Figure 6A). Les molécules de perforine sont alors dégradées par les enzymes lysosomales, empêchant ainsi la formation des pores dans la membrane de la cellule cancéreuse et l’apoptose de cette dernière (Figure 6B).

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Khazen et al., 2016 CC-BY

Figure 6 - Les cellules de mélanome contrecarrent l’activité cytotoxique des LTc

A- Les cellules de mélanome sécrètent des lysosomes au niveau de la synapse immunologique.

Observation par microscopie confocale d’une cellule de mélanome (grosse cellule, en haut) en contact avec un LTc (petite cellule, en bas). Les cellules ont été marquées de façon à visualiser leurs lysosomes (en vert ou en pseudo-couleurs) et les molécules de perforine (en bleu).

Barre d’échelle : 5 µm.

B- Les cellules de mélanome résistent au processus cytotoxique.

Observation par microscopie confocale de cellules cibles contrôles (en haut) ou de cellules de mélanome (en bas) interagissant avec des LTc (marqués en vert), à différents temps après le début de la co-culture. La formation des pores par la perforine est détectée grâce à l’entrée d’iodure de propidium (en rouge) dans la cellule cible.

Barre d’échelle : 5 µm.

Nature Communications

Ces résultats novateurs ont ainsi mis en évidence une origine potentielle de l’inefficacité des LTc face aux cellules de mélanome, un phénomène observé à la fois en culture in vitro mais également dans le cas des thérapies actuelles utilisées pour traiter les patients atteints de ce type de cancer. La découverte de ces mécanismes d’auto-défense, bien qu’étant encore à étudier sur d’autres types de cellules tumorales, ouvre ainsi la voie à la mise au point de nouvelles thérapies pouvant cibler ces processus, ce qui permettrait d’augmenter l’efficacité de l’action anti-tumorale des LTc et d’optimiser leur utilisation en tant qu’outil thérapeutique anticancéreux.

4.  Conclusion

Grâce à leurs capacités cytotoxiques, les LTc sont capables d’éliminer les cellules infectées et les cellules tumorales, et sont ainsi considérés comme les tueurs du système immunitaire. Au vu de ces propriétés, qui commencent à être de mieux en mieux caractérisées, les LTc sont des cellules clés fréquemment ciblées dans les thérapies anticancéreuses. Classiquement, ces thérapies visent à améliorer l’efficacité des réponses T CD8 face à la tumeur, et ce en utilisant diverses stratégies (e.g. vaccination avec des cellules dendritiques présentatrices des antigènes tumoraux, injection de LT CD8 spécifiques de la tumeur…). Toutefois, ces méthodes ont pour l’instant une efficacité limitée, notamment chez les patients atteints de mélanome, et présentent de forts risques d’effets secondaires pour les patients.

L’identification récente de mécanismes de résistance des cellules tumorales ouvre ainsi un nouvel angle d’approche pour renforcer les thérapies anticancéreuses actuelles, en ciblant non plus les réponses T CD8 mais les cellules tumorales elles-mêmes. De nouvelles thérapies plus efficaces pourraient ainsi voir le jour, en combinant des approches visant à la fois à optimiser les réponses T CD8, tout en limitant la résistance de leurs cellules cibles.

5.  Références

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  • Halle S, Keyser KA, Stahl FR, Busche A, Marquardt A, Zheng X, et al. (2016). In Vivo Killing Capacity of Cytotoxic T Cells Is Limited and Involves Dynamic Interactions and T Cell Cooperativity. Immunity 44 : 1–13.
  • Khazen R, Müller S, Gaudenzio N, Espinosa E, Puissegur M-P, Valitutti S (2016). Melanoma cell lysosome secretory burst neutralizes the CTL-mediated cytotoxicity at the lytic synapse. Nat Commun 7 : 10823.
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  • Ritter AT, Asano Y, Stinchcombe JC, Dieckmann NMG, Chen B-C, Gawden-Bone C, et al. (2015). Actin Depletion Initiates Events Leading to Granule Secretion at the Immunological Synapse. Immunity 42 : 864–876.
  • Rothstein TL, Mage M, Jones G, McHugh LL (1978). Cytotoxic T lymphocyte sequential killing of immobilized allogeneic tumor target cells measured by time-lapse microcinematography. J Immunol 121 : 1652–6.
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  • Voskoboinik I, Whisstock JC, Trapani J a (2015). Perforin and granzymes : function, dysfunction and human pathology. Nat Rev Immunol 15 : 388–400.
  • Wiedemann A, Depoil D, Faroudi M, Valitutti S (2006). Cytotoxic T lymphocytes kill multiple targets simultaneously via spatiotemporal uncoupling of lytic and stimulatory synapses. Proc Natl Acad Sci U S A 103 : 10985–90.
  • Zheng X, Halle S, Yu K, Mishra P, Scherr M, Pietzsch S, et al. (2016). Cardiomyocytes display low mitochondrial priming and are highly resistant toward cytotoxic T-cell killing. Eur J Immunol 46 : 1415–26.

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Source : https://planet-vie.ens.fr/thematiques/animaux/systeme-immunitaire/les-lymphocytes-t-cytotoxiques-de-veritables-tueurs

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Traduction, compléments et liens hypertextes : Jacques HALLARD, Ingénieur CNAM, consultant indépendant 28/08/2020

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