"Le cancer est une maladie épigénétique" par le Dr Mae-Wan Ho

Rapport de l’ISIS en date du 04/04/2012
Une version entièrement référencée de cet article, intitulé Cancer an Epigenetic Disease, est posté sur le site d’ISIS ; le texte original est accessible par les membres sur http://www.i-sis.org.uk/Cancer_an_Epigenetic_Disease.php . Elle est par ailleurs disponible en téléchargement ici
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« Nous avions combattu le cancer ... Et le cancer a gagné »

Le titre d’un article paru dans le Newsweek Magazine a tout dit et résumé [1]. Richard Nixon avait déclaré la guerre au cancer en 1971. Depuis lors, le gouvernement fédéral des Etats-Unis, des fondations privées et des entreprises ont dépensé au moins 200 milliards de dollars pour la quête de remèdes qui ont abouti à un nombre d’environ 1,5 millions ou plus d’articles scientifiques. Mais nous sommes du côté des perdants dans la guerre contre le cancer.
Une analyse poussée montre que le cancer a tué environ 230.000 Américains de plus en 2008, soit une augmentation de 69% par rapport à 1971. Le nombre brut est trompeur, car la population est plus âgée actuellement et elle est 50% plus importante qu’à cette époque. Les taux de mortalité ont baissé, en particulier dans les cas de cancer du sein chez les femmes.
Entre 1975 et 2005, [aux Etats-Unis], le taux de mortalité de tous les cancers a diminué de 7,5%, bien que cela puisse se comparer défavorablement avec le taux de mortalité due aux maladies cardio-vasculaires, qui ont chuté de 70% durant la même période, en grande partie grâce à une diminution de la consommation de tabac à fumer.
Les nouvelles découvertes sur les itinéraires du cancer, de nouveaux médicaments, de nouveaux traitements et de nouvelles façons de réduire les effets secondaires et les souffrances suite aux traitements ont beaucoup fait pour prolonger la vie : toutes ces avancées ont bien été atteintes, sauf pour la guérison du cancer lui-même.
La principale raison pour laquelle la guerre contre le cancer a été perdue, c’est que la compréhension de base de la maladie continue d’échapper aux nombreux chercheurs travaillant sur le cancer : ils ne trouvent rien de mieux à faire que de rechercher encore des gènes pour mieux attaquer les cancers, en favorisant ainsi le développement d’une résistance aux nouveaux médicaments. Le National Cancer Institute a admis que « la biologie de plus de 100 types de cancers s’est avérée bien plus complexe qu’on ne l’imaginait ». Otis Brawley de l’American Cancer Society a été cité pour avoir fait cette déclaration : « une tumeur est plus intelligente que 100 brillants scientifiques cancérologues ».
La question est apparue un beau jour avec la promesse d’une "médecine personnalisée" dans le traitement du cancer, en fonction du profil génétique des patients individuels : cette démarche a subi un sérieux revers lorsque les chercheurs ont constaté que les tumeurs ont plus d’une centaine de mutations génétiques dans les seules régions codantes, et que non seulement les patients individuels diffèrent les uns des autres, mais que les différents secteurs au sein d’une même tumeur donnée ont également des profils génétiques nettement différents (voir [2] Personalized Medicine in Cancer Therapy Fact or Fiction ? SiS 54) *.
* Version en français "Médecine personnalisée pour le cancer Données factuelles ou fiction ?" par le Dr Mae-Wan Ho. Traduction et compléments de Jacques Hallard ; accessible par http://isias.transition89.lautre.net/spip.php?article241

C’est précisément l’image à laquelle il fallait s’attendre, si des mutations génétiques sont les effets, plutôt que les causes du cancer : les cellules tumorales mutent tout simplement leurs gènes pour leur permettre de survivre, trop souvent au détriment du patient, grâce à la fluidité du génome, notion tout d’abord découverte dans les années 1970 et abondamment corroborée depuis que le génome humain a été séquencé (voir [3] Living with the Fluid Genome , ISIS publication)*.
* On peut se référer à l’article intitulé ‘La vie après le cauchemar des manipulations génétiques’ du Docteur Mae-Wan Ho. La vie après le cauchemar des manipulations génétiques Docteur Mae-Wan Ho. « Maintenons l’EUROPE à l’abri des OGM » est le titre d’un exposé présenté lors de la rencontre au Parlement Européen sous l’égide de l’ I.S.I.S. et de l’ I.S.P. le 20 octobre 2004. Traduction en français de Jacques Hallard ; accessible sur le site http://www.i-sis.org.uk/isp/LifeAfterGEFR.php

La cancer est une maladie épigénétique

J’ai évoqué la possibilité que le cancer puisse être une maladie épigénétique dans le dernier chapitre de mon livre [4] Genetic Engineering Dream or Nightmare, ISIS publication), dont la première édition remonte à 1998.
La notion d’épigénétique implique un changement de la cellule ou de l’état d’expression des gènes, en réponse à l’environnement, et qui ne résulte pas directement de l’altération de l’ADN génomique.
J’ai cité un article publié en 1992 [5] par Harry Rubin, professeur émérite de biologie cellulaire et développementale à l’Université de Californie, à Berkeley, aux États-Unis, qui était parmi les premiers à suggérer que le cancer puisse être une maladie épigénétique, alors que presque tout le monde considérait que le cancer était une maladie génétique due à des mutations dans plusieurs « oncogènes » clés.
Harry Rubin avait décrit des expériences effectuées dans deux laboratoires, l’un utilisant les rayons X pour induire une transformation maligne, l’autre à l’aide de l’agent cancérigène méthyl-cholanthrène. Les deux études avaient révélé que la plupart, si ce n’est pas toutes les cellules exposées, avaient été modifiées d’une certaine façon, de sorte que leur progéniture avait une probabilité plus élevée de transformation que chez les cellules non traitées.
En d’autres termes, toute la population des cellules exposées avait montré une probabilité accrue de transformation vers l’état du cancer, et cette probabilité accrue avait été héritée au cours des générations cellulaires ultérieures. Donc, si l’on divise la population exposée en plusieurs sous-populations, chacune d’entre elles devrait montrer essentiellement la même fréquence de transformation. En outre, si celles-ci ont été subdivisées et propagées, la même fréquence de cellules transformées devrait apparaître dans chacune d’elles. Ces hautes fréquences de transformation sont aussi des caractéristiques des transformations spontanées induites par les stress métabolique et d’autres sur des cellules en culture, et elles ne sont pas dues, en conséquence, à des fréquences élevées de mutations.
Encore plus suggestive était l’observation que les clones de cellules transformées par les rayons X ou par un stress métabolique, revenaient à la normale lorsqu’elles étaient placées dans des conditions optimales de croissance. Ces résultats font penser à des taux élevés de réversion dans les premiers stades de développement de la malignité.
Une équipe de scientifiques russes a étudié les transformations spontanées de lignées cellulaires dérivées de souris et de rats reproduits en consanguinité. Les cellules ont produit des sarcomes chez les souris et les rats, à partir desquelles des lignées ont été établies. Les chercheurs ont constaté que sur la culture de cellules provenant des tumeurs, ils ont réussi à obtenir des colonies qui ont été entièrement transformées, ou partiellement transformées ou pas transformées du tout.
Sur six reclonages successifs de colonies transformées, les cellules ont persisté en donnant toutes, les trois types de colonies. Les cellules non-transformées, qui ont perdu leur capacité de donner naissance à des tumeurs chez les animaux, ont présenté des fréquences élevées. Commentant les résultats, Harry Rubin écrivit [5] : « La question se pose ... si le processus sous-jacent dans toutes les tumeurs est fondamentalement un caractère épigénétique. Je ne connais aucune expérience qui exclut cette possibilité ».
La signification vraisemblable est que les mutations ne sont pas la cause principale de la transformation. Au lieu de cela, elles peuvent se produire après la transformation cruciale de l’état cellulaire, qui est le résultat de la réponse à un stress physiologique. Il a également indiqué la possibilité que l’état transformé peut être inversé (à nouveau, grâce au génome fluide).
En effet, il est bien connu que chez des bactéries qui sont soumises à de longues périodes de famine, des mutations non-aléatoires, « adaptatives » ou « dirigées » se manifestent, permettant ainsi aux bactéries de survivre sur de nouveaux substrats, ou bien sur des substrats qu’elles ne pouvaient pas métaboliser antérieurement. (voir [3, 4, 6] To Mutate or Not to Mutate, SiS 24).
Le biochimiste britannique John Cairns, qui a apporté d’importantes contributions à la définition des mutations adaptatives, avait fait le parallèle entre les conditions qui donnent lieu à des mutations adaptatives chez les bactéries et le cancer dans les cellules de mammifères [7].

Des données récentes sur l’origine épigénétique du cancer

Plus récemment, Karpinets Tatiana et Brent Roy de la Wright State University, à Dayton, dans l’Ohio aux États-Unis, ont proposé que les cellules exposées à des environnements stressants répondent par des changements épigénétiques adaptatifs : il en résulte des mutations ‘adaptées’ qui surviennent dans le long terme [8]. Il est intéressant de noter que le phénomène est parallèle à une hypothèse de l’évolution épigénétique que Peter Saunders et moi-même avions déjà proposée en 1979 [9] (voir [10] Development and Evolution Revisited, ISIS scientific publication, pour une revue récente et l’évaluation de l’hypothèse).
Plus précisément, Karpinets et Roy ont proposé que les cellules réagissent au stress avec des changements épigénétiques par une hyperméthylation (extinction ou inhibition) des gènes suppresseurs de tumeur qui sont impliqués dans un arrêt du cycle cellulaire, ainsi que dans l’apoptose (suicide cellulaire programmé) et la réparation de l’ADN ; une hypométhylation (qui se traduit ainsi par une activation) des proto-oncogènes associés à une activité de prolifération persistante, va globalement déméthyler le génome, ce qui favorise l’activation de répétitions d’ADN et la promotion de l’instabilité du génome.
La méthylation consiste à ajouter un groupe méthyle CH3 d’une base cytosine directement, avant une base guanine dans l’ADN de la même chaîne ; cela a pour effet ‘d’éteindre’ les gènes. Inversement, l’élimination du groupe méthyle CH3, ou une sous méthylation, réactive les gènes concernés.
En raison de ces changements épigénétiques, les cellules continuent à se reproduire, en activant les processus liés à la promotion de la réplication, et en supprimant les processus de suppression liés à l’inhibition de la prolifération, à l’arrêt du cycle cellulaire, à l’apoptose, et à la réparation de l’ADN. La plupart des oncogènes connus sont des régulateurs clés de ces processus. La génération de mutations par des réplications de l’ADN à tendance erronée n’est pas aléatoire. Au lieu de cela, les mutations correspondent à des altérations épigénétiques [8].
Les gènes hyperméthylés sont connus pour être prédisposés à toutes sortes de mutations : ponctuelles, du cadre de lecture, des sens inversés et des suppressions ou délétions qui se traduisent par une perte de fonction. D’autre part, l’hypométhylation prédispose à des mutations chromosomiques, à des réarrangements et à l’aneuploïdie, conférant généralement un gain de fonction.
En outre, la déméthylation globale conduit à une variété de mutations à travers l’activation de répétitions d’ADN. En somme, les modifications épigénétiques prédisposent les cellules à générer des mutations adaptatives qui sont caractéristiques des cellules tumorales.
Parmi les éléments de preuve, cités à l’appui de l’hypothèse émise par ces chercheurs, il est noté que les changements épigénétiques, dans les cellules exposées au stress, sont en effet similaires à ceux qui sont observés dans les stades précancéreux et au début du développement du cancer.
Par exemple, de nombreuses études ont montré une ‘extinction’ épigénétique précoce de gènes impliqués dans un arrêt du cycle cellulaire et dans l’apoptose, dont les inhibiteurs de kinases dépendantes de la cycline : p16, p14, p73, APC, et DAP-kinase.
L’hypométhylation précoce est retrouvée pour les facteurs de transcription qui sont impliqués dans l’activation de la prolifération, tels que c-myc et c-fos, ainsi que pour la transduction des signaux de prolifération et de survie, tels que l’EGFR et Ras.
Karpinets et Roy ont également souligné que les cellules de rongeurs en culture subissent facilement des transformations néoplasiques « spontanées » (croissance anormale qui peut ne pas-être maligne). Dans une culture primaire de cellules embryonnaires de souris, un petit nombre de cellules arrivent à survivre après la crise d’apoptose, en formant des lignes de cellules immortelles qui peuvent envahir les cultures. Ces cellules sont amorcées pour les modifications malignes.
L’hypothèse peut expliquer les effets retardés des facteurs environnementaux sur le développement du cancer, sur la période de latence correspondant à l’adaptation épigénétique (même si elle n’explique pas pourquoi des périodes de latence différentes existent).
Une question majeure qui se pose concerne les mécanismes qui sont responsables de la « reprogrammation » épigénétique des cellules soumises au stress.

Evolution des tumeurs et mutations adaptatives

Chen Ding-Shinn et Wu Chung-I de l’Institut de Génomique de Beijing, auprès de l’Académie chinoise des sciences en Chine, sont les principaux auteurs d’un rapport d’une équipe de 44 chercheurs qui ont analysé l’évolution des tumeurs dans un seul cas de carcinome hépatocellulaire de manière exhaustive [11 ].
Ils voulaient savoir combien de mutations adaptatives sont à l’origine de la croissance de la tumeur, à quel point chaque mutation stimule la croissance, et de quels types de mutations il s’agit. Les mutations concernant les cancers sont souvent divisées en ‘conducteurs’, initiateurs qui contribuent directement à la formation des tumeurs, d’une part, et d’autres qui sont simplement des ‘passeurs’, par ailleurs. L’équipe de chercheurs a décidé d’apporter des réponses dans la dynamique de la prolifération des cellules tumorales chez le patient.
Ils ont utilisé des techniques de séquençage de nouvelle génération qui peuvent générer rapidement d’énormes quantités de données sur les séquences, pour chaque séquence répétée de nombreuses fois, afin que les fréquences des différentes variantes puissent être déterminées et que les variants rares puissent être détectés.
La patiente avait une infection chronique par l’hépatite B, et on lui a diagnostiqué un carcinome hépatocellulaire à l’âge de 35 ans. Une tumeur primaire supprimée dans un premier acte chirurgical était de stade II à III (IV étant le plus avancé). Quinze mois après une tumeur récurrente a été éliminée dans le foie régénéré à l’emplacement de la première résection, ainsi qu’une plus petite tumeur récurrente identifiée à un second site à proximité. L’équipe a échantillonné neuf sections différentes à partir des trois tumeurs et sept sections de plus au niveau des zones adjacentes des tissus non tumoraux.
Certaines sections ont été soumises à l’exon (séquence codante) ainsi qu’à l’ensemble du séquençage du génome. Le séquençage de l’exome de manière sélective, ou exon, sépare les régions codantes ou les exons qui sont traduits en protéines. Dans le génome humain, il y a quelque 180.000 exons, qui représentent environ 1% du génome [12]).
Parmi les mutations validées, 24 étaient des changements d’acides aminés, et 22 étaient de variants grande taille (> 1 Mo) d’insertion / délétion quant au nombre de copies. Ces mutations somatiques ont permis de définir quatre lignées évolutives entre les cellules tumorales. L’évolution séparée et l’expansion de ces lignées étaient récentes et rapides, chacune ayant apparemment une seule mutation codant pour des protéines, constituant une lignée spécifique. Ainsi, trois changements dans le codage : CCNG1, p62, et un gène de fusion d’insertion / délétion, ont été jugés comme des mutations conduisant à la tumeur. Ces trois mutations affectent le contrôle du cycle cellulaire et l’apoptose, et elles sont fonctionnellement distinctes des mutations qui se sont accumulées plus tôt, dont bon nombre sont impliquées dans l’inflammation / l’immunité ou dans l’ancrage cellulaire.. Les premières mutations « de fond » sont soupçonnées de prédisposer les cellules à des mutations qui conduisent à des tumeurs.
Toutefois, les chercheurs ont averti que les résultats obtenus ne peuvent pas être généralisés à d’autres tumeurs, car chaque tumeur peut avoir son propre répertoire de mutations conductrices et qui pourraient être la cible de la thérapie du cancer.
Ainsi, les données disponibles suggèrent que le stress chronique et l’inflammation peuvent prédisposer les cellules de manière épigénétique à des mutations dans les gènes liés au stress, mais des modifications supplémentaires de mutations dans les gènes du contrôle du cycle cellulaire et du suicide cellulaire par apoptose, sont impliquées dans le déclenchement de la formation de tumeurs. Ceci est confirmé par les derniers résultats de recherche sur la prévention du cancer.
De nouvelles études [13, 14] confirment que l’ingestion quotidienne de faibles doses (75 mg) d’aspirine était suffisante pour réduire significativement le risque d’une gamme de cancers, en particulier le cancer colorectal, ainsi que les cancers de l’œsophage, de l’estomac, de la vésicule biliaire et du sein. Cette prise d’aspirine empêche également la formation de métastases à partir de cancers existants. L’aspirine est connue pour ses propriétés anti-inflammatoires [15].

Comment les cancers peuvent être évités

Les causes profondes des cas de cancers sont en grande majorité dues à l’environnement, comme cela est généralement reconnu [16, 17], et elles sont donc en grande partie évitables. Pourtant, très peu d’investissements ont été consacrés à la prévention du cancer par rapport aux centaines de milliards qui ont été dépensés pour le traitement ou pour des remèdes potentiels.
Dans un examen complet, Bharat Aggarwal et son équipe de l’Université du Texas à Houston aux Etats-Unis, ont rapporté que seulement 5 à 10% de tous les cas de cancer peuvent être attribués à des défauts génétiques pré-existants, les 90-95% restant des cas sont dus à l’environnement [17].
De tous les décès liés au cancer, quelques 25-30% sont dus au tabac, 30-35% sont liés à l’alimentation (aliments frits, viande rouge, alcool), 15-20% résultent d’infections (infections virales en particulier), et le reste est du aux rayonnements (à la fois ionisants et non ionisants), au stress, à l’inactivité physique, aux polluants environnementaux, etc…
Les chercheurs de l’équipe d’Aggarwal suggèrent que l’inflammation des tissus est le lien entre les agents qui causent le cancer, qui peuvent être corrigés par des agents anti-inflammatoires. Ils recommandent, entre autres choses, d’arrêter de fumer, de manger moins de viande, et de boire moins d’alcool et, à la place, de manger plus de fruits, de légumes et de céréales en grains entiers, qui sont tous riches en anti-oxydants qui neutralisent les espèces réactives de l’oxygène (ROS), des agents pro-inflammatoires produits par les cellules soumises au stress. (Le rôle des ROS sera examiné dans un rapport ultérieur [18] Cancer a Redox Disease, SiS 54).
* Version en français intitulée ‘ Le cancer est une maladie qui dépend des réactions d’oxydo-réduction’.
Aggarwal et ses collègues insistent sur la prévention du cancer par l’alimentation, par des régimes et ils mettent l’eau à la bouche avec de longues listes (accompagnées d’illustrations) de fruits, de légumes, d’épices, de condiments et de céréales, qui sont répartis partout dans la monde, et qui ont le potentiel de prévenir les cas de cancers [17].
Les fruits recommandés sont les suivants : pomme, abricot, banane, mûre, cerise, agrumes, datte, durian, raisin, goyave, groseille à maquereau indienne, mangue, pomme Malay, mangoustan, ananas et grenade.
Les légumes conseillés sont les suivants : artichaut, avocat, choux de Bruxelles, brocoli, choux pommés divers, chou-fleur, carotte, daikon (radis blanc chinois / japonais), chou-rave, oignon, tomate, navet, ulluco (un légume-racine de la région andine de l’Amérique du Sud), cresson, gombo, pomme de terre, ‘fiddle head’ (les feuilles tendres de fougère plumeuse qui se trouve le long des cours d’eau douce dans les provinces maritimes du Canada et des États-Unis), radicchio (légume italien à feuilles rouges), komatsuna (légume chinois d’une variété de Brassica rapa à feuilles vertes,), les feuilles d’une plante arbustive salée Atriplex hortensis (une plante tolérante au sel qui est utilisée comme nourriture depuis l’âge de pierre), courges d’hiver, courgette, laitue, épinards.
Les épices et les condiments sont un trésor avec la diversité suivante : curcuma, graines de sésame, cardamome, coriandre, poivre noir, girofle, fenouil, romarin, moutarde, réglisse, ail, gingembre, persil, cannelle, feuilles de curry, Kalonji, fenugrec, noix de pécan, anis étoilé, graines de lin, moutarde noire, pistache, noix, arachides, noix de cajou.
Les céréales en grains entiers sont le riz, le blé, l’avoine, le seigle, l’orge, le maïs, le jowar (sorgho), le millet perlé, le millet des oiseaux, le petit mil, le haricot ‘rognon’, le soja, le haricot mungo, le haricot noir, le pois d’Angole, le pois vert, les haricots à grains rouges et noirs et toutes les variétés de lentilles : pardina espagnole, brune, verte, , blanc ivoire, mélanges multicolores, petite pourpre, petite dorée et ‘rouge du chef’.
Et n’oubliez pas de boire du thé vert, aux propriétés anti-cancéreuses prouvées [19] (Green Tea Against Cancers, SiS 33) et qui présente de nombreux avantages pour la santé [20] (Green Tea, The Elixir of Life ? SiS 33).
Aggarwal et ses collègues a omis de mentionner une chose importante : manger des aliments issus de la production biologique, qui sont connus pour contenir plus d’antioxydants contre le cancer, ainsi que d’autres nutriments bénéfiques, tout en étant exempts de résidus de pesticides qui causent le cancer, et sans la pollution des engrais chimiques ; ces produits alimentaires provenant de l’agriculture biologique répondent également au besoin impérieux d’atténuer le changement climatique et de nous permettre de nous y adapter ([21] Food Futures Now : * Organic * Sustainable * Fossil Fuel Free , ISIS publication).

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Définitions et compléments

Traduction, définitions et compléments :

Jacques Hallard, Ing. CNAM, consultant indépendant.
Relecture et corrections : Christiane Hallard-Lauffenburger, professeur des écoles
honoraire.
Adresse : 585 19 Chemin du Malpas 13940 Mollégès France
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