"Médecine personnalisée pour le cancer Données factuelles ou fiction ?" par le Dr Mae-Wan Ho

Rapport de l’ISIS en date du 04/02/2012
Une version entièrement référencée de cet article, intitulé Personalized Medicine for Cancer Fact or Fiction ?, est postée et accessible par les mebres de l’ISIS sur le site http://www.i-sis.org.uk/Personalized_Medicine_for_Cancer_Fact_or_Fiction.php . Il est par ailleurs disponible en téléchargement ici
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Le cancer est considéré comme une maladie génétique : il en résulte une approche thérapeutique dominante

Alors que depuis de nombreuses années, le traitement du cancer était concentré sur l’attaque de la réplication de l’ADN, les cellules cancéreuses des malades proliféraient et répliquaient leur ADN rapidement. Mais les médicaments utilisés, généralement des cytotoxiques, nuisent aussi aux cellules qui se divisent rapidement dans les circonstances normales, telles que les cellules de la moelle osseuse, les cellules dans le tube digestif et les follicules pileux ; il en résulte des effets secondaires inévitables : diminution du nombre de globules et suppression de l’immunité, inflammation de l’intestin et perte des cheveux [1].
Plus récemment, de nouvelles thérapies sont apparues : elles ciblent la biologie anormale des cellules cancéreuses et elles reposent sur la croyance selon laquelle le cancer est une maladie génétique qui implique des mutations dans les gènes de surveillance du cancer, les oncogènes. Il s’agit notamment de la transduction du signal et des voies de renouvellement des protéines, de l’apoptose (suicide cellulaire programmé) et des récepteurs de signalisation. Certains de ces agents présentent une activité antitumorale et ils ont été approuvés et autorisés pour le traitement du cancer [2], ainsi que pour de nouveaux médicaments candidats qui font leur apparition en permanence [3].
Bien qu’il n’y ait toujours pas eu de remèdes utilisables dans le cas des cancers avancés, on espère que certaines combinaisons d’agents thérapeutiques puissent faire leurs preuves et accomplir le travail de guérison.
Néanmoins, le domaine de la thérapie du cancer a été saisi d’un tel "excès d’optimisme" que bientôt les patients présentant une tumeur vont subir une biopsie à l’aise d’une aiguille, et un traitement personnalisé sera élaboré sur la base des caractéristiques génétiques distinctives de la tumeur. Déjà, plusieurs entreprises en sont au stade des tests de marketing pour la signature génétique d’une tumeur, avec l’espoir que cette signature génétique déterminera le traitement et pourra prédire le résultat du traitement appliqué.
Mais une grave lacune dans ce futur imaginé de la thérapie du cancer, basé sur la médecine personnalisée, est la sous-estimation de l’hétérogénéité génétique tumorale, qui existe non seulement entre les tumeurs, mais également une hétérogénéité au sein d’une tumeur individuelle donnée. Cela a été souligné dans un éditorial de la parution du 8 mars 2012 de la revue médicale New England Journal of Medicine [4].

Une très grande hétérogénéité génétique est observée entre les tumeurs et même entre les secteurs au sein d’une tumeur donnée

Dans le même numéro de la revue, une équipe de 30 chercheurs, dirigée par Marco Gerlinger du Cancer Research UK London Research Institute, a cartographié en détail comment une tumeur particulière peut être hétérogène [5].
Les échantillons tumoraux ont été obtenus à partir de quatre patients atteints d’un cancer des cellules rénales, avant et après l’application d’un traitement, avec de multiples échantillons prélevés sur chaque patient, au niveau des sites tumoraux primaires et métastatiques.
L’équipe de recherche médicale a réalisé un séquençage de l’exome (séquençage de toutes les régions qui codent pour des protéines, soit environ 1% de l’ensemble du génome humain), ainsi que l’analyse des aberrations chromosomiques et le profilage du niveau de ploïdie (pour déterminer combien de jeux de chromosomes sont présents, au lieu de deux habituellement). Les chercheurs ont également caractérisé les conséquences de l’hétérogénéité génétique au sein d’une tumeur donnée à l’aide d’une analyse immunohistochimique, une analyse de mutation fonctionnelle et par l’examen du profil de l’expression des ARN messagers.
Plus d’une centaine de mutations sont généralement trouvées chez chaque patient (seulement dans les régions codantes du génome ; sur le génome entier, les mutations seraient typiquement de l’ordre de plusieurs milliers), et un arbre de ramification phylogénétique (évolution) peut en être tiré à partir des mutations communes dans les différentes régions. Environ les deux tiers des mutations trouvées dans des biopsies simples ne sont pas uniformément détectables dans toutes les régions échantillonnées de la tumeur du même patient. Les différentes régions de la même tumeur ont donné un profil génétique qualifié de "pronostic favorable" et de "pronostic défavorable".
Il n’existe aucun moyen pour qu’une biopsie d’une seule tumeur - la norme de diagnostic de la tumeur et la pierre angulaire de la médecine personnalisée – puisse être considérée comme représentant le profil génétique de la tumeur, et encore beaucoup moins, le patient atteint d’un cancer.
Pour aggraver les choses, il y a des modifications très répandues dans le nombre total de chromosomes présents dans les cellules tumorales (aneuploïdie), et de nombreux déséquilibres alléliques sont observés, dans lesquels un allèle d’une paire de gènes est perdu, que ce soit en raison de la perte de chromosomes, ou de différences dans l’impression d’un gène, ce qui modifie l’expression des gènes.
Une autre constatation est que les différents secteurs de la tumeur ont des mutations différentes dans les mêmes gènes (évolution convergente), suggérant que des altérations parallèles dans les mécanismes épigénétiques (n’impliquant pas immédiatement des mutations de gènes), d’une part, et qu’une transduction du signal, d’autre part, ont eu lieu pour assurer la survie de la tumeur.
Tout cela fait partie intégrante de la fluidité du génome (ou génome fluide) des cellules qui répondent à leur microenvironnement dans le corps (voir [6] Living with the Fluid Genome , ISIS publication).
Mais la plupart des chercheurs travaillant sur le cancer n’ont pas encore envisagé la possibilité que la plupart, sinon toutes les mutations génétiques et l’instabilité génomique sont les effets, plutôt que les causes des cancers (voir plus loin).
Dans cette série spéciale d’articles, nous nous pencherons sur la prévention des cancers et sur les soins et la guérison en profondeur.

La médecine personnalisée met-elle les malades en danger ?

De toute évidence, les résultats de laboratoire créent des problèmes pratiques pour la médecine personnalisée dans le traitement du cancer, comme cela a été souligné à la fois par le commentateur et par les chercheurs [4, 5]. Des biais d’échantillonnage dans les biopsies pourraient ne pas identifier les marqueurs clés du cancer et contribuer à la sélection de clones résistants aux médicaments, ou encore ces biais pourraient ne pas parvenir à prédire la résistance aux médicaments dans la thérapie proposée.

Malgré cela, ni la rédaction ni les chercheurs ne donnent de l’espoir sur la médecine personnalisée. L’identification de mutations communes dans le tronc de l’arbre phylogénétique de la tumeur confirme que les lésions génétiques dans les cellules tumorales d’origine sont toujours exprimées, comme le gène de la maladie de von Hippel-Lindau avec le cancer des cellules rénales, et peut être une cible plus robuste pour la thérapie. En outre, les gènes affectés par l’évolution convergente peuvent être des cibles appropriées pour l’inhibition fonctionnelle ou la restauration.
L’éditorial conclut [4] : « Cependant, la simple conception qui consiste à orienter la thérapie sur la base de marqueurs tumoraux génétiques est probablement trop simpliste ».

Le cancer n’est en aucun cas une maladie génétique

Il y a, bien sûr, la possibilité que l’approche génétique soit mal choisie. Les mutations génétiques, même celles qui se manifestent dans des gènes communs, dit « de surveillance », pourraient être les effets d’une cause plus fondamentale.
Ceci est tout à fait probable étant donné la fluidité du génome, la facilité avec laquelle les gènes peuvent être réduits au silence ou activés, et les changements dans les séquences de l’ARN, comme de l’ADN, peuvent se produire en réponse à l’environnement, tel que cela est décrit en détail dans mon livre [6].
Cette conception serait également compatible avec la preuve que les causes des cancers sont en grande majorité liées à l’environnement. Une augmentation du taux de mutation somatique, provoqué à la suite d’une réaction de stress par exemple, pourrait expliquer pourquoi de nombreux changements mutationnels différents se retrouvent généralement d’un patient atteint de cancer à un autre, et même au sein d’une seule et même tumeur.
La médecine personnalisée dans le traitement du cancer peut être extrêmement chronophage et coûteuse, sinon carrément mal envisagée. Les cellules cancéreuses qui passent à l’attaque dans une voie peuvent aussi passer par une autre voie, ou bien encore développer une résistance aux médicaments qui leur permettent de survivre et de se multiplier, comme l’expérience amère dans les traitements des cancers l’a révélé [7].
Il existe des preuves à l’appui de l’opinion selon laquelle les cellules deviennent cancéreuses comme étant le résultat des mutations épigénétiques « adaptatives », en réponse à un stress chronique ou à un stimulus de l’environnement qui favorise la prolifération des cellules ([8] Cancer an Epigenetic Disease, SiS 54) *.
* Version en français intiulée ‘Le cancer est une maladie épigénétique’

En outre, la manifestation qui est de loin la plus générale dans les cas de cancers est une anomalie qui se situe dans le métabolisme énergétique ([9] Cancer a Redox Disease, SiS 54), qui peut se prêter à des thérapies abordables et plus sûres pour tous (voir [10] Does DCA Cure Cancer ? SiS 54) *.
* Version en français intiulée ‘Le DCA peut-il soigner le cancer’.

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Définitions et compléments

Traduction, définitions et compléments :

Jacques Hallard, Ing. CNAM, consultant indépendant.
Relecture et corrections : Christiane Hallard-Lauffenburger, professeur des écoles
honoraire.
Adresse : 585 19 Chemin du Malpas 13940 Mollégès France
Courriel : jacques.hallard921@orange.fr
Fichier : ISIS Santé Personalized Medicine for Cancer Fact or Fiction French version.3 allégée.