"Sans modification de l’ADN, l’expression des gènes est influencée par l’environnement, l’expérience sociale, l’alimentation, la nutrition et l’exposition aux toxines : effets sur le comportement, la personnalité, la cognition et la santé mentale" par Jacques Hallard
Sans modification de l’ADN, l’expression des gènes est influencée par l’environnement, l’expérience sociale, l’alimentation, la nutrition et l’exposition aux toxines : effets sur le comportement, la personnalité, la cognition et la santé mentale
Young children work together to make a salad at the lunch table.
« Que vos parents aient eu ou non des connaissances scientifiques à ce sujet, le fait de vous dire de manger des légumes lorsque vous étiez enfant, vous rend vraiment plus sain et plus fort, du moins en ce qui concerne votre ADN ». Voir « Les applications de l’épigénétique avec les objectifs d’apprentissage ».
Passages choisisdans les documents répertoriés dans le sommaire ci-après :
« Apprendre à éduquer - Parce qu’on n’a jamais fini d’apprendre ... »
« L’épigénétique est la modulation de l’expression des gènes en fonction de notre comportement quotidien ». Du déterminisme médical à la biologie de l’espoir, l’épigénétique bouleverse notre regard sur la santé »
« Bien que l’ADN de chaque personne soit unique, il est similaire à 99,9 % à celui de tous les autres êtres humains de la planète ».
« L’Epigénome est une couche dynamique d’informations associées à l’ADN, qui diffère d’un individu à l’autre et peut être modifiée par diverses expériences de vie et les conditions environnementales. Voir également « L’épigénétique : conseils pour agir sur notre épigénome » - « L’épigénome est l’ensemble des modifications épigénétiques d’une cellule. L’épigénome est l’état épigénétique de la cellule. À l’image des cellules embryonnaires qui peuvent avoir plusieurs fonctions finales, un unique génome peut être modifié de multiples manières pour donner des épigénomes différents ».
« La psychologie positive est essentielle : si nous augmentons durablement notre bonheur, notre ADN portera les traces de ces efforts et nos enfants auront un niveau de base de bonheur plus élevé que le notre. N’oublions pas que 50% de notre bonheur est lié à notre patrimoine génétique ».
« Un vieil adage : ’vous êtes ce que vous mangez’ » - D’où l’importance de la diététique et de la nutrition pour une bonne santé.
« L’épigénétique nous invite à mesurer l’importance d’une vie saine, (non seulement) pour nous-mêmes, (mais aussi) pour nos enfants ».
« Les maltraitances et autres formes de stress vécu durant l’enfance, voire in utero, exposent à un risque accru de problèmes de santé à l’âge adulte. On constate notamment un certain nombre d’anomalies anatomiques et fonctionnelles chez les enfants maltraités, au niveau cérébral… »
L’Épigénétique d’après une présentation Wikipédia
Un même œuf de tortue peut donner un mâle ou une femelle en fonction de la température. La détermination du sexe, l’utilisation des gènes codant soit l’un soit l’autre, dépend donc d’un phénomène épigénétique.
L’épigénétique (mot-valise de épigenèse et génétique) est la discipline de la biologie qui étudie la nature des mécanismes modifiant de manière réversible, transmissible (lors des divisions cellulaires) et adaptative l’expression des gènes sans en changer la séquence nucléotidique (ADN).
« Alors que la génétique correspond à l’étude des gènes, l’épigénétique s’intéresse à une « couche » d’informations complémentaires qui définit comment ces gènes vont être utilisés par une cellule ou… ne pas l’être. »
« C’est un concept qui dément en partie la « fatalité » des gènes. »
Dans l’histoire de ce sujet d’étude, l’épigénétique est d’abord mise en évidence par la différenciation cellulaire puisque toutes les cellules d’un organisme multicellulaire ont le même patrimoine génétique, mais l’expriment de façon très différente selon le tissu auquel elles appartiennent. Puis ce sont les possibilités d’évolution d’un même œuf en mâle ou femelle chez les tortues, en reine ou ouvrière chez les abeilles, qui prouvent que des mécanismes peuvent lier des facteurs environnementaux et l’expression du patrimoine génétique.
En matière d’évolution, l’épigénétique permet d’expliquer comment des traits peuvent être acquis, éventuellement transmis d’une génération à l’autre ou encore perdus après avoir été hérités. La mise en lumière récente de ces moyens épigénétiques d’adaptation d’une espèce à son environnement est selon Joël de Rosnay en 2011 « la grande révolution de la biologie de ces cinq dernières années » car elle montre que dans certains cas, notre comportement agit sur l’expression de nos gènes8. Elle explique aussi le polyphénisme, par exemple les changements de couleur en fonction des saisons (tel le renard polaire qui devient blanc en hiver).
L’épigénétique a des applications possibles en médecine, avec des perspectives thérapeutiques nouvelles notamment à l’aide d’« épi-médicaments », mais aussi en biologie du développement, agronomie ou nutrition… » - Article complet sur ce site : https://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89pig%C3%A9n%C3%A9tique
L’épigénétique comportementale – Traduction par Jacques Hallard de l’introduction d’un article Wikipédia en anglais : « Behavioral epigenetics » L’épigénétique comportementale est le domaine d’étude qui examine le rôle de l’épigénétique dans le façonnement du comportement animal (y compris humain). Elle cherche à expliquer comment l’acquis façonne la nature, la nature faisant référence à l’hérédité biologique et l’acquis faisant référence à pratiquement tout ce qui se produit au cours de la vie (par exemple, l’expérience sociale, l’alimentation et la nutrition, et l’exposition aux toxines), L’épigénétique comportementale tente de fournir un cadre permettant de comprendre comment l’expression des gènes est influencée par les expériences et l’environnement pour produire des différences individuelles dans le comportement, la cognition, la personnalité et la santé mentale.
La régulation épigénétique des gènes implique des changements autres que ceux de la séquence de l’ADN et comprend des modifications des histones (protéines autour desquelles l’ADN est enroulé) et de la méthylation de l’ADN. Ces changements épigénétiques peuvent influencer la croissance des neurones dans le cerveau en développement ainsi que modifier l’activité des neurones dans le cerveau adulte. Ensemble, ces changements épigénétiques dans la structure et la fonction des neurones peuvent avoir une influence marquée sur le comportement d’un organisme. – Source : https://en.wikipedia.org/wiki/Behavioral_epigenetics
La Psychologie positive selon une introduction de Wikipédia
La psychologie positive est une discipline de la psychologie fondée officiellement en 1998 lors du congrès annuel de l’Association américaine de psychologie par son président de l’époque, Martin E. P. Seligman (cf. son discours publié en 1999 dans le journal de l’APA, The American Psychologist). Cependant, la psychologie positive a des racines plus anciennes. La psychologie positive ne doit pas être confondue avec la pensée positive, une pseudo-science1 basée sur l’autosuggestion2, faisant l’objet de nombreux best-sellers vendus à des millions d’exemplaires à travers le monde depuis les années 19503.
La psychologie positive s’intéresse surtout à la santé et au bien-être, à ce qui rend les humains résilients, heureux, optimistes, plutôt qu’aux sources des psychopathologies. L’hypothèse de la psychologie positive est qu’en étudiant pourquoi et comment certains animaux et certaines personnes surmontent mieux que d’autres les difficultés de la vie, il sera possible de trouver des moyens de développer ces qualités chez tout un chacun. Son objectif est de promouvoir l’épanouissement (en anglais, flourishing) et l’accomplissement de soi (en anglais, fulfillment), au niveau individuel, groupal et social. La psychologie positive « étudie ce qui donne un sens à la vie », selon son fondateur, Martin E. P. Seligman. C’est l’étude des forces, du fonctionnement optimal et des déterminants du bien-être.
Ce domaine de la psychologie s’inscrit ainsi dans la tradition de la psychologie expérimentale dont elle utilise les méthodes, basées sur la validation d’hypothèses, et elle se rapproche dans ses concepts de la psychologie humaniste (dont elle diffère surtout par ses méthodes). Ses concepts et méthodes peuvent aussi emprunter à d’autres disciplines de la psychologie, des neurosciences et des sciences humaines.
La psychologie positive a rapidement connu un franc succès auprès du grand public. Elle offre de nombreuses pistes de développement de soi sur des thèmes universels (joie de vivre, succès, etc…).
Cependant, la discipline est dénoncée par de nombreux chercheurs comme une pseudo-science4 et elle fait l’objet de divers critiques. Sur le plan éthique, il lui est opposé, d’une part, une réappropriation de concepts, théories et méthodes existants dans d’autres branches de la psychologie ou dans le domaine des soins spirituels (spiritual care) et, d’autre part, son application pratique dans le secteur militaire. Sur le plan théorique, la dichotomie qu’elle opère entre les processus négatifs et positifs est considérée trop réductrice, voire erronée. Sur le plan thérapeutique, la nouveauté et l’efficacité des méthodes de la psychologie positive sont également questionnées - Source : https://fr.wikipedia.org/wiki/Psychologie_positive
Aujourd’hui, le terme cognition peut également être utilisé pour désigner non seulement les processus de traitement de l’information dits « de haut niveau » tels que le raisonnement, la mémoire, la prise de décision et les fonctions exécutives en général mais aussi des processus plus élémentaires comme la perception, la motricité ainsi que les émotions…
La cognition est souvent étendue au-delà du seul cadre de la cognition humaine pour inclure tous les processus « intelligents » y compris chez les animaux non-humains ou mis en œuvre au sein de systèmes artificiels, comme les ordinateurs.
Ce dossier, constitué dans un but didactique, s’ouvre par un Avant-propos imagé qui montre l’un des aspects traités ici, à savoir l’importance de l’alimentation dans ce domaine. Quelques Passages choisis dans les documents qui constituent ce travail, donnent le ton sur certains points abordés.
Des définitions préalables sont tout d’abord proposées pour faire le point sur des termes - peut-être pas youjours familiers à tous les lecteurs et lectrices - qui sont abordés par la suite.
Ce dossier fait suite à celui indiqué ci-après et il constitue un approfondissement des connaissances portant sur l’influence de notre environnement et de nos expériences de vie sur nos comportements et même le devenir de nos descendants : >
Les documents de base de ce dossier ont été sélectionnés pour présenter un état des lieux sur l’épigénétique, afin de faire ressortir les travaux réalisés ces dernières années par des structures universitaires et par des professionnels de la santé mentale.
Certaines positions exprimées ne correspondent peut-être pas toujours à un état des connaissances solidement admises et partagées, disons pas tout à fait orthodoxes pour des « instances scientifiques bien établies », mais elles s’efforcent d’ouvrir des champs nouveaux d’investigations et surtout de démontrer l’utilité pratique des applications qui visent une aide directe et nécessaire au niveau individuel, ainsi qu’une prise en compte sociétale des approches transdisciplinaires - et finalement tout à fait écologiques -, en soulignant le rôle capital de l’enseignement, de l’éducation dans une optique de santé publique la meilleure possible, compte tenu des connaissances du moment présent.
Les titres et les auteurs des documents choisis sont donnés en détail - avec leurs accès - dans le sommaire ci-après.
Ep igénétique : Comment l’environnement influence nos gènes - 19-05-2021 – Par DROUET Emmanuel - Document ‘encyclopedie-environnement.org’ – Photo Notre environnement a une influence sur notre génome par des modifications dites épigénétiques. Par exemple, avec des patrimoines génétiques identiques, deux jumeaux peuvent évoluer différemment en fonction de leurs environnements respectifs. Les individus, et par voie de conséquence leurs gènes, sont en effet soumis à de nombreux facteurs environnementaux : alimentation, maladies, médicaments et toxiques, stress, lieu & hygiène de vie, qui peuvent modifier autant leurs cellules que leur ADN. Ainsi dans les paires de jumeaux monozygotes, de grandes différences en ce qui concerne la trajectoire de vie ont été constatées. L’un pouvait développer une obésité et l’autre pouvait rester mince ; l’un pouvait être sain d’esprit et l’autre développer une pathologie mentale. Quelques exemples pris chez l’animal et l’homme mettent en évidence le rôle de l’épigénétique [1] dans la transmission de caractères acquis.
1. La méthylation : clé de voûte de l’épigénétique
On sait aujourd’hui que les gènes peuvent être « allumés » ou « éteints » par plusieurs types de modifications chimiques qui ne changent pas la séquence de l’ADN comme des méthylations de l’ADN et des modifications des histones, ces protéines sur lesquelles s’enroule l’ADN pour former la chromatine [2]. Toutes ces modifications constituent autant de « marques épigénétiques » [3] regroupées sous le terme d’épigénome (Figures 1 & 2). Les modifications épigénétiques sont induites par l’environnement au sens large : la cellule reçoit en permanence toutes sortes de signaux l’informant sur son environnement, de manière à ce qu’elle se spécialise au cours du développement, ou ajuste son activité à la situation (Lire L’épigénétique, le génome et son environnement). Ces signaux, y compris ceux liés à nos comportements (alimentation, tabagisme, stress…), peuvent conduire à des modifications dans l’expression de nos gènes, sans affecter leur séquence. Le phénomène peut être transitoire, mais il existe des modifications épigénétiques pérennes, qui persistent lorsque le signal qui les a induites disparaît. Contrairement aux mutations génétiques qui sont irréversibles, le « marquage » épigénétique peut changer. Un simple changement d’environnement peut modifier le fonctionnement des gènes dont nous héritons à la naissance, et donc de notre « phénotype » [4].
Encyclopedie environnement -epigenome epigenetique - Schema de meethylation ADN
Figure 1. Les modifications sont matérialisées par des marques biochimiques, apposées par des enzymes spécialisées (Dnmt ou DNA méthyltransférases) sur l’ADN ou sur des protéines qui le structurent, les histones (cf. plus loin). Les marques les mieux caractérisées sont les groupements méthyle (CH3 : un atome de carbone et trois d’hydrogène) apposés sur l’ADN, ainsi que diverses modifications chimiques des histones (méthylation, acétylation…). Ces petits groupements « méthyl » suffisent à modifier l’organisation spatiale de l’ADN et empêche ainsi l’expression de certains gènes. L’effet est réversible (action de déméthylases)
Par ailleurs, il existe une autre échelle dans les processus épigénétiques puisqu’il existe un ensemble d’éléments régulateurs des processus épigénétiques eux-mêmes.Ce sont soit des structures régulatrices insérées dans la séquence d’ADN parfois à grande distance des gènes, soit des petites molécules mobiles appelées micro ARN (miRNA) ou les petits ARN interférents qui sont impliqués dans de nombreux processus chez les eucaryotes (exemple élimination de la méthylation, assemblage de la chromatine, et répression de la formation des protéines qui sont activés dans les réponses immédiates au stress). Beaucoup plus petits que les ARN messagers, ces miRNA empêchent ces derniers de véhiculer leur message, en les neutralisant ou les détruisant.
Encyclopedie environnement - epigenome epigenetique - Modification biochimique des histones
Figure 2. Modification biochimique des histones avec changement de la structure de la chromatine sous l’effet de la méthylation.
En d’autres termes, si le chromosome est la bande magnétique d’une cassette et que chaque gène correspond à une piste enregistrée sur la bande, les modifications épigénétiques sont des morceaux de ruban adhésif repositionnables qui vont masquer ou démasquer certaines pistes, les rendant illisibles ou lisibles. Au sujet des modifications qui masquent, on parle d’agents méthylants, responsables de la méthylation de l’ADN et des histones (cf plus haut). A l’inverse, d’autres molécules ont pour effet de stimuler l’expression des gènes. Il s’agit des « groupes acétyles » et l’on parle dans ce cas d’agents acétylants et d’acétylation des histones.
2. Quelles conséquences dans le règne animal ?
2.1. Généralités
Certaines marques épigénétiques sont susceptibles de passer à la descendance. La transmission intergénérationnelle de marques matérialisées par la méthylation de l’ADN est très documentée chez les plantes. Chez les mammifères, l’étude du phénomène est beaucoup plus complexe et fait encore l’objet de controverses. Dans ce paragraphe et par le biais de quelques exemples pris chez l’animal (souris Agouti, yeux rouges de la drosophile et les expériences d’adoption croisée chez le rat), nous observons l’épigénétique en tant que domaine étudiant l’influence de l’environnement et de l’histoire individuelle sur l’expression des gènes.
2.2. Modèle de la souris Agouti
Figure 3. La couleur du pelage dépend de l’état de méthylation d’une petite séquence dans le gène Avy présente à proximité du gène responsable de la couleur : à l’état méthylé, le gène agouti est réprimé, la couleur sera brune, mais à l’état déméthylé, le gène sera actif et la couleur, jaune. Plusieurs versions de ce gène Agouti existent, ce qui conduit à des couleurs de pelage différentes, en modifiant le niveau et le type de pigment de la fourrure.
Il a fallu attendre la fin du XXe siècle pour découvrir un type de souris qui permet aux scientifiques à mettre en évidence les connexions complexes qui lient l’alimentation à l’épigénétique. Parmi les nombreux gènes qui contribuent à la couleur du pelage chez la souris, l’un d’entre eux se nomme « Agouti ». La version la plus intéressante du gène Agouti est connue sous le nom de « Agouti viable yellow » ou Avy (figure 3). Si le gène Avy présente peu ou pas de méthylation, il est alors actif dans toutes les cellules, et les souris sont jaunes. Ces souris jaunes présentent une susceptibilité à l’apparition de pathologies comme l’obésité, le diabète ou certains cancers. Mais si Avy est hyperméthylé, son expression « s’éteint », ce qui implique que la souris présente une couleur brune, et n’a aucun problème de santé, même si elle possède exactement le même gène Agouti que les souris jaunes. Entre ces deux extrêmes, Avy peut être méthylé à différents degrés, ce qui affecte le niveau d’activité du gène [5]. Il en résulte un beau dégradé de souris tachetées, chez lesquelles l’activité du gène Avy diffère même d’une cellule à une autre. Une même portée génétiquement identique varie en couleur selon ce spectre, en raison de variations épigénétiques établies dans l’utérus. De plus, indépendamment de la couleur du pelage, cela met en évidence les effets du régime alimentaire sur la méthylation.
Randy Jirtle, un chercheur américain a réussi une expérience remarquable avec ces souris porteuses du gène Agouti. En les nourrissant avec des vitamines B, il n’a pas « soigné » ces souris génétiquement malades, mais l’effet bénéfique s’est manifesté sur la descendance [6]. En d’autres termes, les descendants de souris porteuses du gène Agouti nourries avec des vitamines B ne sont plus malades ni même beiges (le gène Agouti est toujours là, mais il n’est plus exprimé), alors que les descendants de celles qui n’ont pas reçu de vitamines B restent malades de génération en génération !
Les drosophiles sont des insectes communément utilisés au laboratoire. Leur génome est relativement simple à comprendre et du coup, elles sont les « stars » de la recherche génétique…En avril 2009, le Dr Renato Paro, de l’Université de Bâle, a annoncé une nouvelle découverte formidable les concernant : si un œuf de drosophile est chauffé à 37° degrés avant éclosion, la mouche a les yeux rouges. Sinon, elle a les yeux blancs…. Mieux ! Le caractère « yeux rouges » est passé de génération en génération. Il s’agit donc d’une caractéristique acquise par l’influence d’un facteur externe (la température) qui devient héréditaire [7].
Ces études chez l’animal, comme les études suivantes, semblent soutenir la théorie scientifique que représente le Lamarckisme. Selon sa célèbre publication – l’« Influence des circonstances » – publiée en 1809-1810 [8], Lamarck soutient l’idée que des changements physiques acquis au cours de la vie d’un individu pourraient être transmis à sa descendance [9]. Cependant chez l’homme nous n’avons pas de preuve de la persistance de ces effets épigénétiques au-delà de quelques générations. Ces résultats ne remettent donc pas réellement en cause la conception Darwinienne de l’évolution à long terme des espèces par l’action de la sélection naturelle sur les variations héréditaires fortuites. (lire Théorie de l’évolution : incompréhensions et résistances & Adaptation : répondre aux défis de l’environnement).
2.4. Le maternage chez la souris : au-delà de l’utérus
De simples caresses auraient-elles aussi le pouvoir d’influencer les gènes ? Chez le rat, le léchage remplit la même fonction que la caresse chez l’humain. Or des études montrent que les bébés rats souvent léchés par leur mère sont plus calmes. Mais à l’Université Mc Gill de Montréal, l’équipe du Pr Michael Meaney (Canada) est allée beaucoup plus loin en révélant des empreintes de ces soins maternels jusque dans cerveau des jeunes rats, au niveau de l’hippocampe [10].
En fait c’est bien le « léchage » qui influence l’activité d’un gène prémunissant les rats contre le stress. Ce gène, appelé NRC31, produit une protéine (récepteur aux glucocorticoïdes GC) qui contribue à diminuer la concentration d’hormones de stress (cortisol) dans l’organisme [11]. Il faut cependant activer une portion bien précise de ce gène, grâce à l’interrupteur épigénétique que représente la méthylation de l’ADN. L’analyse des cerveaux de rats qui n’ont pas reçu assez d’affection par léchage l’a démontré : l’interrupteur lié au gène NRC31 (gène codant pour le récepteur aux glucocorticoïdes) était défectueux (gène ayant subi la méthylation, donc inactif) dans les neurones de l’hippocampe des rats (zone au niveau cérébral qui intègre les stress ambiants). En conséquence, la quantité d’hormones du stress (cortisol) augmente au niveau du sang et donc, même en l’absence d’éléments perturbateurs, ils vivent dans un état de stress constant.
Encyclopédie environnement - epigenome epigenetique - Programmation epigenetique par le comportement maternel 1
Figure 5a. Expérience de Weaver et al. démontrant la programmation comportementale du statut épigénétique en fonction du comportement maternel.
Encyclopédie environnement - epigenome epigenetique - Programmation epigenetique par le comportement maternel 2
Figure 5b. Le comportement maternel de léchage, toilettage et allaitement chez la ratte va moduler en fonction de son intensité la régulation épigénétique du locus du récepteur aux glucocorticoïdes chez les petits. Des différences stables du comportement maternel durant la première semaine de vie qui est une période critique pour le développement du système nerveux, vont induire des phénotypes différents chez les petits au niveau de la réponse au stress.
3. Impact de l’alimentation sur nos gènes
Figure 6. Durant la famine hollandaise, les habitants mangeaient en moyenne 500 calories par jour (soit environ un quart du minimum nécessaire à un être humain).
Afin de montrer le lien entre épigénétique et régime alimentaire, notamment chez l’homme, il faut remonter à l’histoire de la « famine hollandaise de 1944 » (dutch hunger famine). Elle offre en effet aux scientifiques une sorte de laboratoire grandeur nature pour tester ces hypothèses. Pendant l’hiver 1944-1945, l’ouest des Pays-Bas a été affamé suite à un blocus décrété par l’Allemagne nazie [12].
Les études ont montré que les enfants de femmes enceintes exposées à cette famine étaient atteints de pathologies telles que le diabète, l’obésité, des maladies cardiovasculaires, la microalbuminurie (albumine dans les urines), etc. Par ailleurs, ils étaient plus petits que la normale. Devenus adultes, ils on ensuite eu eux aussi des enfants plus petits que la moyenne ! [13].
Ces données suggèrent que la famine vécue par les mères avait provoqué des modifications épigénétiques transmise aux générations suivantes. Leur patrimoine génétique avait gardé la trace de cet événement ; de quoi accréditer la théorie selon laquelle la santé d’un individu est en partie programmée par l’environnement auquel le fœtus est exposé dans l’utérus. Nous savons aujourd’hui que ces effets sur la taille proviennent de changements au niveau de marqueurs épigénétiques présents sur leur ADN, liés aux carences en certaines molécules cruciales dans l’alimentation des grand-mères hollandaises de cette période. En effet, afin de maintenir fidèlement un bon niveau de méthylation au cours des divisions cellulaires, de nouveaux groupements méthyl doivent être ajoutés sur l’ADN nouvellement copié. Or cet apport constant en groupements méthyl provient directement de notre nourriture à partir d’acides aminés et de vitamines (ex méthionine, bétaïne ou choline). Par ailleurs, nous pouvons aussi fabriquer des groupements « méthyl » à partir de précurseurs chimiques comme l’acide folique.
Mais en 2008, des chercheurs ont encore plus clairement élucidé ces modifications épigénétiques [14] : les individus ayant vécu connu la famine in utero ont moins de groupes méthyles attachés au gène qui commande la fabrication d’un facteur de croissance, l’IGF-2 (insulin-likegrowth factor-2). D’autres éléments chimiques provenant de notre nourriture sont également nécessaires pour transporter des groupements méthyles à travers le corps et pour les attacher soigneusement à l’ADN : zinc, vitamine B12…
4. Quelles leçons en tirer ?
Alors que le génome est très figé, l’épigénome est bien plus dynamique. Les modifications épigénétiques permettraient aux individus d’explorer rapidement une adaptation à une modification de l’environnement, sans pour autant « graver » ce changement adaptatif dans le génome. Les enjeux de l’épigénétique concernent non seulement la médecine et la santé publique (Lire L’épigénétique, le génome et son environnement) mais aussi les théories sur l’évolution (lire Théorie de l’évolution : incompréhensions et résistances). En effet, elle jette le soupçon sur l’environnement qui pourrait moduler l’activité de certains de nos gènes pour modifier nos caractères, voire induire certaines maladies potentiellement transmissibles à la descendance. A l’évidence la famine hollandaise de l’hiver 1944-1945 démontre que des changements permanents se sont produits dans le patrimoine génétique des femmes alors enceintes, ensuite transmis de génération en génération. Cela signifierait que les traumatismes touchent également les cellules germinales (spermatozoïdes et ovules), seul lien biologique entre les générations.
Il est désormais largement admis que des anomalies épigénétiques contribuent au développement et à la progression de maladies humaines, en particulier de cancers. Les processus épigénétiques interviennent en effet dans la régulation de nombreux évènements tels que la division cellulaire, la différenciation (spécialisation des cellules dans un rôle particulier), la survie, la mobilité… L’altération de ces mécanismes favorisant la transformation des cellules saines en cellules cancéreuses, toute aberration épigénétique peut être impliquée dans la cancérogenèse.
Des anomalies épigénétiques activant des oncogènes (gènes dont la surexpression favorise la cancérogenèse) ou inhibant des gènes suppresseurs de tumeurs ont pu être mises en évidence. De même, des mutations affectant des gènes codant pour les enzymes responsables des marquages épigénétiques ont été identifiées dans des cellules tumorales. Reste à savoir si ces phénomènes sont la cause ou la conséquence du développement de cancer. Il semble néanmoins qu’ils participent à la progression tumorale (évolution du cancer).
Par ailleurs, le rôle de l’épigénétique est soupçonné et très étudié dans le développement et la progression de maladies complexes et multifactorielles, comme les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, Huntington…) ou métaboliques (obésité, diabète de type 2…). De la même manière que l’on sait aujourd’hui obtenir la séquence d’un génome complet, il est aussi possible de connaître l’ensemble des modifications épigénétiques qui le caractérise : on parle d’épigénome. C’est ce type d’approche globale et non biaisée qui permettra de mieux appréhender l’implication de l’épigénétique dans les maladies humaines…
Et les télomérases ? En marge des processus épigénétiques abordés il y a plus de 50 ans par le biologiste britannique Conrad Waddington (1905-1975) [https://www.encyclopedie-environnem...15[]->https://www.encyclopedie-environnement.org/sante/epigenome-facteurs-environnementaux/#_ftnref14] et mentionnés plus haut, il faut citer un phénomène d’une importance cruciale, et sensible à notre environnement. Il s’agit d’une découverte majeure en biologie moléculaire qui a valu le prix Nobel de médecine à Elizabeth Blackburn et Carol Greider : l’identification par ces chercheurs d’une enzyme appelée la télomérase. Cette enzyme régule la longueur des télomères, qui sont des segments répétés d’ADN non codant, situés à l’extrémité de chaque chromosome (cf focus). On peut figurer ces télomères comme les petits bouts de plastique qui protègent les embouts de vos lacets et qu’on appelle « aglets ». Ces télomères forment des petits capuchons aux extrémités des chromosomes, empêchant le matériel génétique de « s’effilocher ». Ce sont, entre autres, les aglets du vieillissement et ils ont tendance à raccourcir avec le temps. Ainsi sous l’influence de la télomérase, les télomères peuvent cesser de se raccourcir, et même s’allonger. Le vieillissement est donc un processus dynamique qui peut être accéléré ou ralenti. Les travaux d’Elizabeth Blackburn et du médecin nutritionniste Dean Ornish ont clairement montré les effets des changements des modes vie sur l’allongement de ces télomères (voir focus Ralentir le vieillissement : la piste de la télomérase ?) [16].
En conclusion l’importance du rôle de l’environnement dans l’hérédité épigénétique est loin d’être résolue, malgré les effets d’annonce qui ont conduit à un regain d’intérêt pour la thèse de Lamarck de » l’héritabilité des caractères acquis » (voir Lamarck et Darwin : deux visions divergentes du monde vivant). L’interrogation ultime est celle de l’importance des processus épigénétiques dans l’Évolution.
La communauté scientifique reste très partagée et une question centrale demeure : les états épigénétiques sont-ils transmis sur un nombre suffisant de générations pour donner prise à la sélection naturelle ? « Les médecins et les sociologues en posent une autre, qui nous intéresse à court et moyen terme : « Notre mode de vie compte t-il plus que notre hérédité ? » (Lire Focus Le concept de l’horloge épigénétique et ses enjeux économiques).
Références et notes
Photo de couverture : Ces jumelles ont le même génotype, mais leur épigénotype et leur phénotype sont différents car elles n’ont pas vécu exactement dans le même environnement. [source : Peter Voerman photography via Visual Hunt / CC BY-NC]
[1]Épigénétique : Ensemble des changements d’activité des gènes qui sont transmis au fil des divisions cellulaires ou au fil des générations sans faire appel à des mutations de l’ADN. Cette « mémoire de l’activité des gènes » se fonde sur des états chromatiniens, ou « marques épigénétiques ».
[2]Chromatine Substance de base des chromosomes constituée de la molécule d’ADN associée à des protéines nommées « histones », autour desquelles elle s’enroule.
[3]Marques épigénétiques Modifications chimiques de l’ADN ou des protéines qui lui sont associées dans la chromatine. Ces modifications (ex méthylation des cytosine ou C) participent au contrôle de l’activité des gènes sans affecter la séquence des nucléotides, les « lettres » (A, T, C ou G) qui écrivent le message des gènes sur l’ADN.
[4] Jablonka E & Lamb M (2005) Evolution in four dimensions. Cambridge MA. MIT press
[5] Morgan HD et al. (1999) Epigenetic Inheritance at the agouti locus in the mouse. Nature genetics 23 : 314-318
[6] Jirtle, RL & Tyson, FL, eds. (2013) Environmental Epigenomics in Health and Disease : Epigenetics and Complex Diseases Origins, Heidelberg : Springer
[7] Merdes G & R Paro (2009) About Combs, Notches, and Tumors : Epigenetics Meets Signaling. Developmental Cell 17 : 440-442
[8] Lamarck JB (1809-1810) Influence des circonstances sur les actions des animaux (5e leçon), Muséum National d’Histoire Naturelle de Paris
[9] L’évolution selon Charles Darwin (1809-1882) : Les espèces évoluent à la suite de « variations » (changements de caractères) qui se produisent de façon aléatoire, et qui sont transmises aux descendants. Seules les variations avantageuses (« adaptatives ») sont sélectionnées par l’environnement : c’est la « sélection naturelle ». L’évolution selon Jean-Baptiste de Lamarck (1744-1829) : L’environnement dicterait un changement bénéfique pour l’individu, qui serait transmis à sa descendance. Cette « hérédité des caractères acquis » gouvernerait l’évolution des espèces.
[10] Francis D et al. (1999) Nongenomic transmission across generations of Maternal behavior and stress in the rat. Science 1155-1158
[11] Weaver IC et al. (2004) Epigenetic programming by maternal behavior. Nature Neuroscience 7 : 847-854
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L’Encyclopédie de l’environnement est publiée par l’Association des Encyclopédies de l’Environnement et de l’Énergie (www.a3e.fr), contractuellement liée à l’université Grenoble Alpes et à Grenoble INP, et parrainée par l’Académie des sciences.
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Auteur(s)DROUET Emmanuel, Docteur en Pharmacie, Professeur à l’Université Grenoble-Alpes, Enseignant-Chercheur à l’Institut de Biologie Structurale UMR 5075 CNRS UGA CEA, Grenoble.
Vivant Epigénétique : le génome et son environnement 23-06-2020 – « La biologie moderne découvre des mécanismes dits « épigénétiques » permettant au génome de moduler… - Saadi KHOCHBIN, Directeur de recherche au CNRS, Institut Albert Bonniot, Université Grenoble Alpes
Vivant Le génome entre stabilité et variabilité 30-05-2021 – « En permanence, le génome des êtres vivants est affecté par des anomalies, sous l’effet d’erreurs… - Jean-Claude BREGLIANO, Professeur honoraire, Université Blaise Pascal, Clermont-Ferrand et Université de la Méditerranée Marseille Luminy
Vivant L’adaptation des organismes à leur environnement 07-02-2019 – « La diversité du vivant, ou biodiversité, se traduit par des variations phénotypiques (expression de traits… - Laurence DESPRÉS, Professeur, Laboratoire d’Ecologie alpine, Université Grenoble Alpes –
L’épigénétique en psychologie - Traduction du 05 juillet 2021 par Jacques Hallard d’un article de Ian Weaver Dalhousie University, publié par ‘nobaproject.com/modules’ sous le titre « Epigenetics in Psychology » ; accessible sur ce site : https://nobaproject.com/modules/epigenetics-in-psychology Les expériences vécues au début de la vie exercent une influence profonde et durable sur la santé physique et mentale tout au long de la vie. Les efforts déployés pour en identifier les causes primaires ont largement bénéficié des études sur l’épigénome - une couche dynamique d’informations associées à l’ADN qui diffère d’un individu à l’autre et peut être modifiée par diverses expériences et environnements. L’épigénome a été présenté comme la ’pièce manquante’ du puzzle étiologique permettant de comprendre comment le développement des troubles psychologiques peut être influencé par le milieu environnant, en concordance avec le génome.
Comprendre les mécanismes impliqués dans l’initiation, le maintien et l’héritabilité des états épigénétiques est donc un aspect important de la recherche en biologie actuelle, en particulier dans l’étude de l’apprentissage et de la mémoire, des émotions et du comportement social chez l’homme. En outre, l’épigénétique en psychologie fournit un cadre permettant de comprendre comment l’expression des gènes est influencée par les expériences et l’environnement pour produire des différences individuelles dans le comportement, la cognition, la personnalité et la santé mentale. Dans ce module, nous examinons les développements récents qui révèlent les aspects épigénétiques de la santé mentale et nous passons en revue certains des défis des approches épigénétiques en psychologie pour aider à expliquer comment l’acquis façonne la nature.
Mots clefs : Comportement Développement du cerveau Méthylation de l’ADN Epigénome Modification des histones
Objectifs d’apprentissage
– Expliquer la signification du terme épigénétique et les mécanismes moléculaires impliqués.
– Nommer et discuter d’importantes voies neurales et de développement qui sont régulées par des facteurs épigénétiques, et donner des exemples d’effets épigénétiques sur les traits de personnalité et le comportement cognitif.
– Comprendre comment une mauvaise régulation des mécanismes épigénétiques peut conduire à des états pathologiques, et être capable d’en discuter des exemples.
– Reconnaître comment les mécanismes épigénétiques peuvent être des cibles pour des agents thérapeutiques, et en discuter des exemples.
Introduction
Illustration - L’ADN est l’acronyme d’acide désoxyribonucléique. Bien que l’ADN de chaque personne soit unique, il est similaire à 99,9 % à celui de tous les autres humains de la planète. Image : CC0 Public Domain, https://goo.gl/m25gce]
La petite enfance n’est pas seulement une période de croissance physique ; c’est aussi une période de développement mental liée à des changements dans l’anatomie, la physiologie et la chimie du système nerveux qui influencent la santé mentale tout au long de la vie. Les capacités cognitives associées à l’apprentissage et à la mémoire, au raisonnement, à la résolution de problèmes et au développement de relations continuent d’émerger pendant l’enfance. Le développement du cerveau est plus rapide pendant cette période critique ou sensible qu’à toute autre période, avec plus de 700 connexions neuronales créées chaque seconde. Dans ce contexte, les interactions complexes entre les gènes et l’environnement (ou entre le génotype et l’environnement, G×E) servent à augmenter le nombre de contacts possibles entre les neurones, alors qu’ils affinent leurs propriétés synaptiques et leur excitabilité à l’âge adulte. De nombreuses connexions faibles se forment vers différentes cibles neuronales ; elles subissent ensuite un remodelage au cours duquel la plupart des connexions disparaissent et quelques connexions stables subsistent. Ces changements structurels (ou plasticité) peuvent être cruciaux pour le développement de réseaux neuronaux matures qui soutiennent le comportement émotionnel, cognitif et social. La génération de différents résultats morphologiques, physiologiques et comportementaux à partir d’un seul génome en réponse à des changements dans l’environnement constitue la base de la ’plasticité phénotypique’, qui est fondamentale pour la façon dont les organismes font face aux variations environnementales, naviguent dans le monde actuel et résolvent les problèmes futurs.
Le défi pour la psychologie a été d’intégrer les résultats de la génétique et des facteurs environnementaux (sociaux, biologiques, chimiques), y compris la qualité des liens entre le nourrisson et la mère, dans l’étude de la personnalité et notre compréhension de l’émergence des maladies mentales. Ces études ont démontré que les variations communes des séquences d’ADN et les mutations rares ne représentent qu’une petite fraction (1 à 2 %) du risque total d’hériter de traits de personnalité et de troubles mentaux (Dick, Riley et Kendler, 2010 ; Gershon, Alliey-Rodriguez et Liu, 2011). En outre, les études qui ont tenté d’examiner les mécanismes et les conditions dans lesquels les variations de la séquence d’ADN influent sur le développement et le fonctionnement du cerveau ont été perturbées par des relations de cause à effet complexes (Petronis, 2010). L’importante héritabilité non prise en compte des traits de personnalité et de la santé mentale suggère que des mécanismes moléculaires et cellulaires supplémentaires sont impliqués.
L’épigénétique a le potentiel de fournir des réponses à ces questions importantes et se réfère à la transmission du phénotype en termes d’expression génétique en l’absence de changements dans la séquence d’ADN - d’où le nom d’épi- (grec : επί- au-dessus, au-dessus) génétique (Waddington, 1942 ; Wolffe & Matzke, 1999).
L’avènement de techniques à haut débit telles que les approches basées sur le séquençage pour étudier la distribution des régulateurs de l’expression des gènes dans l’ensemble du génome a conduit à la description collective de l’’épigénome’. Contrairement à la séquence du génome, qui est statique et identique dans presque toutes les cellules, l’épigénome est très dynamique et diffère selon les types de cellules, les tissus et les régions du cerveau (Gregg et al., 2010).
Des études récentes ont permis de mieux comprendre la régulation épigénétique des voies de développement en réponse à une série de facteurs environnementaux externes (Dolinoy, Weidman, & Jirtle, 2007). Ces facteurs environnementaux au cours de la petite enfance et de l’adolescence peuvent provoquer des changements dans l’expression des gènes conférant un risque de santé mentale et de conditions physiques chroniques. Ainsi, l’examen des interactions entre la génétique, l’épigénétique et l’environnement dans une perspective développementale peut déterminer la nature de la mauvaise régulation des gènes dans les troubles psychologiques.
Ce module fournira une vue d’ensemble des principaux composants de l’épigénome et passera en revue les thèmes de la recherche épigénétique récente qui sont pertinents pour la psychologie, afin de constituer la base biologique de l’interaction entre les signaux environnementaux et le génome dans la régulation des différences individuelles dans la physiologie, l’émotion, la cognition et le comportement.
Contrôle moléculaire de l’expression des gènes : l’épigénome dynamique
Photo - De vraies jumelles de 75 ans portant des robes identiques.
Les jumeaux identiques sont l’exemple parfait de l’épigénétique. Bien qu’ils partagent exactement le même ADN, leurs expériences uniques dans la vie feront que certains gènes (et pas d’autres) s’exprimeront. C’est pourquoi, avec le temps, les vrais jumeaux finissent par avoir une apparence et un comportement différents. [Image : M., https://goo.gl/VU5iJv, CC BY-NC-SA 2.0, https://goo.gl/Toc0ZF]
Presque toutes les cellules de notre corps sont génétiquement identiques. Pourtant, notre corps génère de nombreux types de cellules différentes, organisées en différents tissus et organes, et exprime des protéines différentes. Dans chaque type de cellule de mammifère, environ 2 mètres d’ADN génomique sont divisés en chromosomes nucléaires. Pourtant, le noyau d’une cellule humaine, qui contient les chromosomes, ne mesure qu’environ 2 μm de diamètre. Pour réaliser ce compactage d’un million de fois, l’ADN est enroulé autour d’un groupe de 8 protéines appelées histones. Cette combinaison d’ADN et de protéines histones forme une structure spéciale appelée ’nucléosome’, l’unité de base de la chromatine, qui représente une solution structurelle pour maintenir et accéder au génome étroitement compacté. Ces facteurs modifient la probabilité qu’un gène soit exprimé ou réduit au silence. Les fonctions cellulaires telles que l’expression des gènes, la réplication de l’ADN et la génération de types cellulaires spécifiques sont donc influencées par des modèles distincts de structure chromatinienne, impliquant une modification covalente des histones (Kadonaga, 1998) et de l’ADN (Razin, 1998).
Il est important de noter que des variations épigénétiques apparaissent également tout au long de la vie. Par exemple, bien que de vrais jumeaux partagent un génotype commun et soient génétiquement identiques et épigénétiquement similaires lorsqu’ils sont jeunes, ils deviennent plus dissemblables dans leurs modèles épigénétiques en vieillissant et présentent souvent des différences de comportement, de personnalité ou même physiques, et ont des niveaux de risque différents pour les maladies graves. Ainsi, la compréhension de la structure du nucléosome est essentielle pour comprendre le contrôle précis et stable de l’expression et de la régulation des gènes, fournissant une interface moléculaire entre les gènes et les changements induits par l’environnement dans l’activité cellulaire.
La principale marque épigénétique : La modification de l’ADN
La méthylation de l’ADN est la modification épigénétique la mieux comprise qui influence l’expression des gènes. L’ADN est composé de quatre types de bases azotées naturelles : adénine (A), thymine (T), guanine (G) et cytosine (C). Dans les génomes de mammifères, la méthylation de l’ADN se produit principalement au niveau des résidus cytosine dans le contexte de cytosines suivies de guanines (dinucléotides CpG), pour former la 5-méthylcytosine selon un schéma spécifique à chaque cellule (Goll & Bestor, 2005 ; Law & Jacobsen, 2010 ; Suzuki & Bird, 2008). Les enzymes qui effectuent la méthylation de l’ADN sont appelées ADN méthyltransférases (DNMT), qui catalysent le transfert d’un groupe méthyle sur la cytosine (Adams, McKay, Craig et Burdon, 1979). Ces enzymes sont toutes exprimées dans le système nerveux central et sont régulées dynamiquement au cours du développement (Feng, Chang, Li, & Fan, 2005 ; Goto et al., 1994). L’effet de la méthylation de l’ADN sur la fonction des gènes varie en fonction de la période du développement au cours de laquelle la méthylation se produit et de l’emplacement de la cytosine méthylée. La méthylation de l’ADN dans les régions régulatrices des gènes (régions promotrices et amplificatrices) entraîne généralement l’extinction des gènes et la réduction de leur expression (Ooi, O’Donnell et Bestor, 2009 ; Suzuki et Bird, 2008 ; Sutter et Doerfler, 1980 ; Vardimon et al., 1982). Il s’agit d’un puissant mécanisme de régulation qui garantit que les gènes ne sont exprimés que lorsque cela est nécessaire. La méthylation de l’ADN peut donc avoir un impact important sur le développement du cerveau humain, et une mauvaise régulation de la méthylation de l’ADN liée à l’âge est associée à la pathogenèse moléculaire des troubles du développement neurologique.
La modification des histones et le code des histones
Illustration Les expériences de la vie, comme un événement stressant dans l’enfance, peuvent entraîner la modification des protéines histones (photo ci-dessus) afin de faciliter l’adaptation à l’environnement. Par exemple, en réponse à un événement stressant, la modification des histones de l’ADN d’une personne peut se produire pour encourager une personnalité plus prudente, afin d’éviter de futures rencontres stressantes. [Image : Zephyris, https://goo.gl/gGrSQd, CC BY-SA 3.0, https://goo.gl/kB1Ogc]
La modification des protéines histones constitue une marque épigénétique importante liée à l’expression des gènes. L’une des modifications les plus étudiées est l’acétylation des histones, qui est associée à l’activation des gènes et à l’augmentation de leur expression (Wade, Pruss, & Wolffe, 1997). L’acétylation des queues d’histones est médiée par les activités enzymatiques opposées des histones acétyltransférases (HAT) et des histones désacétylases (HDAC) (Kuo & Allis, 1998).
Par exemple, l’acétylation de l’histone dans les régions régulatrices des gènes par les enzymes HAT est généralement associée à la déméthylation de l’ADN, à l’activation des gènes et à l’augmentation de leur expression (Hong, Schroth, Matthews, Yau et Bradbury, 1993 ; Sealy et Chalkley, 1978).
D’autre part, l’élimination du groupe acétyle (désacétylation) par les enzymes HDAC est généralement associée à la méthylation de l’ADN, à l’extinction des gènes et à la diminution de l’expression génétique (Davie et Chadee, 1998). La relation entre les schémas de modification des histones et l’activité des gènes fournit des preuves de l’existence d’un ’code histone’ pour déterminer les programmes d’expression génétique spécifiques aux cellules (Jenuwein & Allis, 2001). Il est intéressant de noter que des recherches récentes utilisant des modèles animaux ont démontré que les modifications des histones et la méthylation de l’ADN de certains gènes médient les effets comportementaux à long terme du niveau de soins reçus pendant la petite enfance.
L’expérience de la petite enfance
Le développement d’un individu est un processus actif d’adaptation qui se déroule dans un contexte social et économique. Par exemple, la proximité ou le degré d’attachement positif du lien entre le parent (généralement la mère) et le nourrisson et l’investissement parental (y compris l’apport nutritif fourni par le parent) qui définissent l’expérience de la petite enfance programment également le développement de différences individuelles dans les réponses au stress dans le cerveau, qui affectent ensuite la mémoire, l’attention et les émotions.
En termes d’évolution, ce processus donne à la progéniture la capacité d’ajuster physiologiquement les profils d’expression génétique contribuant à l’organisation et à la fonction des circuits neuronaux et des voies moléculaires qui soutiennent (1) les systèmes de défense biologique pour la survie (par exemple, la résilience au stress), (2) le succès reproductif pour favoriser l’établissement et la persistance dans l’environnement actuel, et (3) une parentalité adéquate dans la génération suivante (Bradshaw, 1965).
Investissement parental et programmation des réponses au stress chez la progéniture
L’étude la plus complète à ce jour des variations de l’investissement parental et de l’héritage épigénétique chez les mammifères est celle des réponses au stress transmises par la mère chez le rat. Chez les ratons, les soins maternels (léchage et toilettage) au cours de la première semaine de vie sont associés à la programmation à long terme des différences individuelles dans la réponse au stress, l’émotivité, les performances cognitives et le comportement reproducteur (Caldji et al., 1998 ; Francis, Diorio, Liu, & Meaney, 1999 ; Liu et al., 1997 ; Myers, Brunelli, Shair, Squire, & Hofer, 1989 ; Stern, 1997).
À l’âge adulte, la progéniture des mères qui lèchent et toilettent davantage leurs petits au cours de la première semaine de leur vie présente une expression accrue du récepteur des glucocorticoïdes dans l’hippocampe (une structure cérébrale associée à la réactivité au stress ainsi qu’à l’apprentissage et à la mémoire) et une réponse hormonale au stress plus faible que celle des animaux adultes élevés par des mères qui lèchent et toilettent peu (Francis et al., 1999 ; Liu et al., 1997).
De plus, les ratons qui ont reçu de faibles niveaux de léchage et de toilettage maternels pendant la première semaine de leur vie ont montré une diminution de l’acétylation des histones et une augmentation de la méthylation de l’ADN d’un promoteur spécifique des neurones du gène du récepteur des glucocorticoïdes (Weaver et al., 2004). L’expression de ce gène est alors réduite, le nombre de récepteurs aux glucocorticoïdes dans le cerveau est diminué, et les animaux présentent une réponse hormonale au stress plus élevée tout au long de leur vie. Les effets des soins maternels sur les réponses hormonales au stress et le comportement de la progéniture peuvent être éliminés à l’âge adulte par un traitement pharmacologique (inhibiteur d’HDAC, trichostatine A, TSA) ou une supplémentation alimentaire en acides aminés (donneur de méthyl L-méthionine), traitements qui influencent l’acétylation des histones, la méthylation de l’ADN et l’expression du gène du récepteur des glucocorticoïdes (Weaver et al., 2004 ; Weaver et al., 2005).
Cette série d’expériences montre que l’acétylation des histones et la méthylation de l’ADN du promoteur du gène du récepteur des glucocorticoïdes constituent un lien nécessaire dans le processus menant aux séquelles physiologiques et comportementales à long terme des mauvais soins maternels. Cela indique une cible moléculaire possible pour les traitements susceptibles d’inverser ou d’améliorer les traces de la maltraitance infantile.
Photo – Les soins parentaux pendant l’enfance ont des effets importants et conséquents sur le développement d’un individu, effets qui persistent même à l’âge adulte. [Image : The White Ribbon Alliance, https://goo.gl/KgY6N5, CC BY-NC-SA 2.0, https://goo.gl/Toc0ZF]
Plusieurs études ont tenté de déterminer dans quelle mesure les résultats obtenus chez les animaux modèles sont transférables à l’homme. L’examen de tissus cérébraux post-mortem provenant de sujets humains sains a révélé que l’équivalent humain du promoteur du gène du récepteur des glucocorticoïdes (promoteur NR3C1 exon 1F) est également unique à l’individu (Turner, Pelascini, Macedo et Muller, 2008). Une étude similaire portant sur des nouveau-nés a montré que la méthylation du promoteur du gène du récepteur des glucocorticoïdes pouvait être un marqueur épigénétique précoce de l’humeur maternelle et du risque de réponses hormonales accrues au stress chez les nourrissons âgés de 3 mois (Oberlander et al., 2008).
Bien que d’autres études soient nécessaires pour examiner la conséquence fonctionnelle de cette méthylation de l’ADN, ces résultats sont cohérents avec nos études sur les nouveau-nés et la progéniture adulte de mères qui lèchent et toilettent peu, qui montrent une méthylation accrue de l’ADN du promoteur du gène du récepteur des glucocorticoïdes, une diminution de l’expression du gène du récepteur des glucocorticoïdes et une augmentation des réponses hormonales au stress (Weaver et al., 2004). L’examen du tissu cérébral de victimes de suicide a révélé que le promoteur du gène du récepteur glucocorticoïde humain est également plus méthylé dans le cerveau des personnes ayant subi des mauvais traitements pendant l’enfance (McGowan et al., 2009).
Ces résultats suggèrent que la méthylation de l’ADN est un médiateur des effets de l’environnement précoce, tant chez les rongeurs que chez l’homme, et laissent entrevoir la possibilité de nouvelles approches thérapeutiques issues de la recherche épigénétique translationnelle. En effet, des processus similaires dans des régions épigénétiques labiles comparables pourraient expliquer pourquoi la progéniture adulte de mères qui lèchent et toilettent beaucoup et peu présente des différences importantes dans l’expression des gènes de l’hippocampe et la fonction cognitive (Weaver, Meaney et Szyf, 2006).
Cependant, ce type de recherche est limité par l’inaccessibilité des échantillons de cerveau humain. Le potentiel de transposition de cette découverte serait grandement amélioré si la modification épigénétique pertinente pouvait être mesurée dans un tissu accessible. L’examen d’échantillons sanguins prélevés chez des patients adultes atteints de troubles bipolaires, qui ont également rapporté rétrospectivement leurs expériences de maltraitance et de négligence dans l’enfance, a révélé que le degré de méthylation de l’ADN du promoteur du gène du récepteur humain des glucocorticoïdes était fortement lié à l’expérience rapportée de maltraitance dans l’enfance plusieurs décennies auparavant. Pour une relation entre une mesure moléculaire et une exposition historique déclarée, la taille des effets est extraordinairement grande.
Cela ouvre une série de nouvelles possibilités : étant donné la grande taille de l’effet et la cohérence de cette association, la mesure de la méthylation du promoteur du gène GR pourrait effectivement devenir un test sanguin mesurant les traces physiologiques laissées sur le génome par les expériences précoces. Bien que ce test sanguin ne puisse pas remplacer les méthodes actuelles de diagnostic, ces informations uniques et complémentaires viennent enrichir nos connaissances sur la manière dont les maladies peuvent apparaître et se manifester tout au long de la vie. Dans un avenir proche, la recherche examinera si cette mesure apporte une valeur ajoutée par rapport à la simple déclaration d’adversités précoces lorsqu’il s’agit de prédire des résultats importants, tels que la réponse au traitement ou le suicide.
La nutrition des enfants et l’épigénome
Photo - Que vos parents aient eus ou non des connaissances scientifiques à ce sujet, le fait de vous dire de manger des légumes lorsque vous étiez enfant vous rend vraiment plus sain et plus fort, du moins en ce qui concerne votre ADN. [Image : Département américain de l’agriculture, https://goo.gl/tpyYzA, CC BY 2.0, https://goo.gl/BRvSA7]
Le vieil adage ’vous êtes ce que vous mangez’ pourrait s’avérer vrai sur un plan plus que physique : La nourriture que vous choisissez (et même celle de vos parents et grands-parents) se reflète dans votre développement personnel et votre risque de maladie à l’âge adulte (Wells, 2003). Les nutriments peuvent inverser ou modifier la méthylation de l’ADN et les modifications des histones, modifiant ainsi l’expression de gènes critiques associés à des processus physiologiques et pathologiques, notamment le développement embryonnaire, le vieillissement et la carcinogenèse. Il semble que les nutriments puissent influencer l’épigénome soit en inhibant directement les enzymes qui catalysent la méthylation de l’ADN ou les modifications des histones, soit en modifiant la disponibilité des substrats nécessaires à ces réactions enzymatiques.
Par exemple, les mères de rats nourries avec un régime pauvre en donneurs de groupes méthyles pendant la grossesse produisent une progéniture présentant une expression réduite de la DNMT-1, une diminution de la méthylation de l’ADN et une augmentation de l’acétylation des histones au niveau des régions promotrices de gènes spécifiques, y compris le récepteur des glucocorticoïdes, et une expression accrue des gènes dans le foie de la progéniture juvénile (Lillycrop, Phillips, Jackson, Hanson et Burdge, 2005) et de la progéniture adulte (Lillycrop et al., 2007). Ces données suggèrent que la nutrition au début de la vie a le potentiel d’influencer la programmation épigénétique dans le cerveau non seulement pendant le développement précoce mais aussi à l’âge adulte, modulant ainsi la santé tout au long de la vie. À cet égard, l’épigénétique nutritionnelle a été considérée comme un outil intéressant pour prévenir les maladies pédiatriques du développement et le cancer, ainsi que pour retarder les processus associés au vieillissement.
Les meilleures preuves de l’impact des conditions environnementales défavorables sur le développement et la santé proviennent d’études sur les enfants de femmes enceintes pendant deux famines civiles de la Seconde Guerre mondiale : le siège de Leningrad (1941-44) (Bateson, 2001) et l’hiver de la faim aux Pays-Bas (1944-1945) (Stanner et al., 1997). Lors de la famine aux Pays-Bas, les femmes qui étaient auparavant bien nourries ont été soumises à un faible apport calorique et à des facteurs de stress environnementaux associés. Les femmes qui ont subi la famine en fin de grossesse ont donné naissance à des bébés plus petits (Lumey & Stein, 1997) et ces enfants présentaient un risque accru de résistance à l’insuline plus tard dans la vie (Painter, Roseboom, & Bleker, 2005).
En outre, les enfants qui ont été affamés pendant la période prénatale ont présenté une tolérance au glucose altérée à l’âge adulte, même lorsque la nourriture était plus abondante (Stanner et al., 1997). L’exposition à la famine à différents stades de la gestation a été associée à un large éventail de risques tels qu’une obésité accrue, des taux plus élevés de maladies coronariennes et un poids de naissance plus faible (Lumey & Stein, 1997). Il est intéressant de noter que, lorsqu’elles ont été examinées 60 ans plus tard, les personnes exposées à la famine pendant la période prénatale présentaient une méthylation réduite de l’ADN par rapport à leurs frères et sœurs du même sexe non exposés (Heijmans et al., 2008).
Régulation épigénétique de l’apprentissage et de la mémoire
Illustration - La plasticité neuronale est la modification des voies neuronales et des synapses qui nous permet d’apprendre de nouvelles choses et de nous en souvenir. [Image : Gerry Shaw, https://goo.gl/JBqlY7, CC BY-SA 3.0, https://goo.gl/eLCn2O]
Les souvenirs sont des réminiscences d’événements réels stockés dans notre cerveau. Mais comment notre cerveau est-il capable de former et de stocker ces souvenirs ? Les mécanismes épigénétiques influencent les activités génomiques dans le cerveau pour produire des changements à long terme dans la signalisation, l’organisation et la morphologie synaptiques, qui à leur tour soutiennent l’apprentissage et la mémoire (Day & Sweatt, 2011).
L’activité neuronale dans l’hippocampe des souris est associée à des modifications de la méthylation de l’ADN (Guo et al., 2011), et la perturbation des gènes codant pour les mécanismes de méthylation de l’ADN entraîne des troubles de l’apprentissage et de la mémoire (Feng et al., 2010). La méthylation de l’ADN a également été impliquée dans le maintien des souvenirs à long terme, l’inhibition pharmacologique de la méthylation de l’ADN et l’altération de la mémoire (Day & Sweatt, 2011 ; Miller et al., 2010). Ces findings indiquent l’importance de la méthylation de l’ADN dans la médiation de la plasticité synaptique et des fonctions cognitives, qui sont toutes deux perturbées dans la maladie psychologique.
Les changements dans les modifications des histones peuvent également influencer la formation de la mémoire à long terme en modifiant l’accessibilité de la chromatine et l’expression des gènes pertinents pour l’apprentissage et la mémoire. La formation de la mémoire et les améliorations associées de la transmission synaptique sont accompagnées d’augmentations de l’acétylation des histones (Guan et al., 2002) et de modifications de la méthylation des histones (Schaefer et al., 2009), qui favorisent l’expression des gènes. À l’inverse, une augmentation neuronale de l’activité de l’histone désacétylase, qui favorise l’extinction des gènes, entraîne une réduction de la plasticité synaptique et altère la mémoire (Guan et al., 2009). L’inhibition pharmacologique des histones désacétylases augmente la formation de la mémoire (Guan et al., 2009 ; Levenson et al., 2004), ce qui suggère que la (dé)acétylation des histones régule ce processus.
Chez l’homme, les défauts génétiques des gènes codant pour la méthylation de l’ADN et la machinerie chromatinienne ont des effets profonds sur la fonction cognitive et la santé mentale (Jiang, Bressler et Beaudet, 2004). Les deux exemples les mieux caractérisés sont le syndrome de Rett (Amir et al., 1999) et le syndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) (Alarcon et al., 2004), qui sont des troubles profonds de la déficience intellectuelle. La MECP2 et la CBP sont toutes deux fortement exprimées dans les neurones et participent à la régulation de l’expression des gènes neuronaux (Chen et al., 2003 ; Martinowich et al., 2003).
Les patientes atteintes du syndrome de Rett présentent une mutation de leur séquence d’ADN dans un gène appelé MECP2. MECP2 joue de nombreux rôles importants au sein de la cellule : L’un de ces rôles est de lire la séquence d’ADN, en vérifiant la méthylation de l’ADN, et de se lier aux zones qui contiennent la méthylation, empêchant ainsi la présence des mauvaises protéines. MECP2 a également pour rôle de favoriser la présence de protéines particulières et nécessaires, de veiller à ce que l’ADN soit correctement emballé dans la cellule et de contribuer à la production de protéines. La fonction MECP2 influence également l’expression des gènes qui favorisent le développement dendritique et synaptique et la mémoire dépendant de l’hippocampe (Li, Zhong, Chau, Williams et Chang, 2011 ; Skene et al., 2010). Les souris dont l’expression de MECP2 est altérée présentent une augmentation de l’acétylation des histones à l’échelle du génome, la mort des cellules neuronales, une anxiété accrue, des déficits cognitifs et un retrait social (Shahbazian et al., 2002). Ces résultats soutiennent un modèle dans lequel la méthylation de l’ADN et la MECP2 constituent un mécanisme épigénétique spécifique de la cellule pour la régulation de la modification des histones et de l’expression des gènes, qui peut être perturbé dans le syndrome de Rett.
Les patients atteints du syndrome de Rett présentent une mutation de leur séquence d’ADN dans un gène appelé CBP. L’un des rôles de CBP est de se lier à des histones spécifiques et de promouvoir l’acétylation des histones, favorisant ainsi l’expression des gènes. Conformément à cette fonction, les patients atteints de RTS présentent une diminution de l’acétylation des histones à l’échelle du génome et un dysfonctionnement cognitif à l’âge adulte (Kalkhoven et al., 2003). Les déficits d’apprentissage et de mémoire sont attribués à une perturbation de la plasticité neuronale (Korzus, Rosenfeld, & Mayford, 2004).
Comme dans le cas du RTS chez l’homme, les souris présentant une mutation de la CBP ont de mauvais résultats dans les tâches cognitives et montrent une diminution de l’acétylation des histones à l’échelle du génome (pour une analyse, voir Josselyn, 2005). Dans le cerveau de la souris, on a découvert que la CBP agit comme un commutateur épigénétique pour favoriser la naissance de nouveaux neurones dans le cerveau. Il est intéressant de noter que ce mécanisme épigénétique est perturbé dans le cerveau fœtal des souris porteuses d’une mutation de la CBP, qui, en tant que petits, présentent des déficits comportementaux précoces après avoir été retirés et séparés de leur mère (Wang et al., 2010).
Ces résultats fournissent un nouveau mécanisme par lequel des signaux environnementaux, agissant par l’intermédiaire d’enzymes de modification des histones, peuvent réguler le statut épigénétique et ainsi promouvoir directement la neurogenèse, qui régule le développement neurocomportemental.
Ensemble, ces études démontrent qu’une mauvaise régulation des modifications épigénétiques et de leurs enzymes régulatrices est capable d’orchestrer des déficits importants dans la plasticité neuronale et la fonction cognitive. Les connaissances issues de ces études pourraient permettre de mieux comprendre d’autres troubles mentaux tels que la dépression et les comportements suicidaires.
Mécanismes épigénétiques dans les troubles psychologiques
Des études portant sur l’ensemble de l’épigénome ont identifié plusieurs dizaines de sites présentant des altérations de la méthylation de l’ADN dans des gènes impliqués dans le développement du cerveau et les voies des neurotransmetteurs, qui avaient été précédemment associés à la maladie mentale (Mill et al., 2008). Ces troubles sont complexes, se manifestent généralement à un jeune âge et entraînent un handicap à vie. Souvent, les avantages limités du traitement font de ces maladies l’un des troubles les plus lourds pour les individus, les familles et la société. Il est devenu évident que les efforts visant à identifier les causes primaires des troubles psychiatriques complexes peuvent bénéficier de manière significative des études liant les effets environnementaux aux changements observés au sein des cellules individuelles.
Les événements épigénétiques qui modifient la structure de la chromatine pour réguler les programmes d’expression des gènes ont été associés au comportement lié à la dépression et à l’action des antidépresseurs, et de plus en plus de preuves montrent que des mécanismes similaires se produisent dans le cerveau post-mortem des personnes déprimées. Chez les souris, l’évitement social a entraîné une diminution de l’expression des gènes de l’hippocampe importants dans la médiation des réponses dépressives (Tsankova et al., 2006). De même, on a constaté que le stress chronique de la défaite sociale diminuait l’expression des gènes impliqués dans le traitement normal des émotions (Lutter et al., 2008). Conformément à ces résultats, les niveaux des marqueurs histones de l’expression accrue des gènes étaient régulés à la baisse dans les échantillons de cerveau humain post-mortem provenant de personnes ayant des antécédents de dépression clinique (Covington et al., 2009).
L’administration d’antidépresseurs a augmenté les marqueurs histones de l’expression génique accrue et a inversé la répression génique induite par le stress de la défaite (Lee, Wynder, Schmidt, McCafferty, & Shiekhattar, 2006 ; Tsankova et al., 2006 ; Wilkinson et al., 2009). Ces résultats apportent un soutien à l’utilisation des inhibiteurs d’HDAC contre la dépression. En conséquence, on a constaté que plusieurs inhibiteurs d’HDAC exercent des effets antidépresseurs en modifiant chacun des cibles cellulaires distinctes (Cassel et al., 2006 ; Schroeder, Lin, Crusio, & Akbarian, 2007).
Il existe également de plus en plus de preuves que l’expression génique aberrante résultant d’une régulation épigénétique altérée est associée à la pathophysiologie du suicide (McGowan et al., 2008 ; Poulter et al., 2008). Ainsi, il est tentant de spéculer sur l’existence d’une capacité réduite, déterminée épigénétiquement, d’expression des gènes, nécessaire à l’apprentissage et à la mémoire, dans le cerveau des victimes de suicide.
Stratégie épigénétique pour comprendre les interactions gène-environnement
Photo Although there is some evidence that a dysfunctional upbringing can increase one’s likelihood for schizophrenia (an epigenetically inherited disease), some people who have both the predisposition and the stressful environment never develop the mental illness. [Image : Steve White, CC0 Public Domain, https://goo.gl/m25gce]
Si les mécanismes cellulaires et moléculaires qui influencent la santé physique et mentale sont depuis longtemps au cœur des neurosciences, ce n’est que ces dernières années que l’attention s’est portée sur les mécanismes épigénétiques à l’origine des modifications dynamiques de l’expression génétique responsables de la fonction cognitive normale et du risque accru de maladie mentale. Les liens entre l’environnement précoce et les modifications épigénétiques suggèrent un mécanisme sous-jacent aux interactions gène-environnement. L’adversité environnementale précoce n’est pas à elle seule une cause suffisante de maladie mentale, car de nombreuses personnes ayant des antécédents de mauvais traitements ou de traumatismes graves dans leur enfance restent en bonne santé.
Il est de plus en plus évident que des différences héréditaires dans les segments de gènes spécifiques peuvent modérer les effets de l’adversité et déterminer qui est sensible et qui est résilient par une interaction gène-environnement. Des gènes tels que le récepteur des glucocorticoïdes semblent modérer les effets de l’adversité de l’enfance sur la maladie mentale. De façon remarquable, des modifications épigénétiques de l’ADN ont été identifiées et pourraient être à l’origine des effets durables de l’environnement sur les fonctions biologiques. Ces nouvelles recherches épigénétiques laissent entrevoir une nouvelle stratégie pour comprendre les interactions gène-environnement.
La prochaine décennie de recherche montrera si ce potentiel peut être exploité dans le développement de nouvelles options thérapeutiques susceptibles de modifier les traces que l’environnement précoce laisse sur le génome. Cependant, comme nous l’avons vu dans ce module, l’épigénome n’est pas statique et peut être modelé par des signaux développementaux, des perturbations environnementales et des états pathologiques, ce qui représente un défi expérimental dans la recherche de facteurs de risque épigénétiques dans les troubles psychologiques (Rakyan, Down, Balding, & Beck, 2011). La taille de l’échantillon et le dosage épigénomique requis dépendent du nombre de tissus affectés, ainsi que du type et de la distribution des modifications épigénétiques.
La combinaison d’études de cartes d’association génétique avec des études de développement à l’échelle de l’épigénome peut aider à identifier de nouveaux mécanismes moléculaires pour expliquer les caractéristiques de l’héritage des traits de personnalité et transformer notre compréhension de la base biologique de la psychologie. Plus important encore, ces études épigénétiques peuvent conduire à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et permettre le développement de stratégies améliorées pour le diagnostic précoce, la prévention et un meilleur traitement des troubles psychologiques et comportementaux.
Web : Explore, view, and download genome-wide maps of DNA and histone modifications from the NCBI Epigenomics Portal http://www.ncbi.nlm.nih.gov/epigenomics
Décrivez l’état physique du génome lorsque les gènes sont actifs et inactifs.
Souvent, les caractéristiques physiques de jumeaux génétiquement identiques deviennent de plus en plus différentes avec l’âge, même au niveau moléculaire. Expliquez pourquoi il en est ainsi (utilisez les termes ’environnement’ et ’épigénome’).
Citez 3 ou 4 facteurs environnementaux qui influencent l’épigénome et décrivez leurs effets.
L’exemple du rat nourricier nous montre comment le comportement des parents peut façonner le comportement de la progéniture à un niveau biochimique. Expliquez comment cela se rapporte à l’être humain et incluez les implications personnelles et sociales.
Expliquez comment la nourriture que nous mangeons affecte l’expression génétique.
Le régime alimentaire des parents peut-il affecter l’épigénome de leur progéniture ?
Pourquoi les preuves convergentes sont-elles le meilleur type de preuves dans l’étude des fonctions cérébrales ?
Si vous vouliez savoir si une zone particulière du cerveau est impliquée dans un comportement spécifique, quelles méthodes neuroscientifiques pourriez-vous utiliser ?
Si vous souhaitez savoir à quel moment précis un processus cérébral particulier s’est produit, quelles méthodes neuroscientifiques pouvez-vous utiliser ?
Vocabulaire
Méthylation de l’ADN - Modifications covalentes de l’ADN des mammifères se produisant par la méthylation de la cytosine, généralement dans le contexte du dinucléotide CpG.
ADN méthyltransférases (DNMT) - Enzymes qui établissent et maintiennent la méthylation de l’ADN en utilisant des composés donneurs de groupes méthyles ou des cofacteurs. Les principales DNMT des mammifères sont la DNMT1, qui maintient l’état de méthylation au cours de la réplication de l’ADN, et les DNMT3a et DNMT3b, qui effectuent une méthylation de novo.
Épigénétique - L’étude des changements héréditaires dans l’expression des gènes ou le phénotype cellulaire causés par des mécanismes autres que les changements dans la séquence d’ADN sous-jacente. Les marques épigénétiques comprennent les modifications covalentes de l’ADN et les modifications post-traductionnelles des histones.
Épigénome - La distribution des marques épigénétiques à l’échelle du génome.
Gène - Séquence d’acide désoxyribonucléique (ADN) spécifique qui code pour un polypeptide ou une protéine spécifique ou un caractère héréditaire observable.
Étude d’association pangénomique (GWAS) - Étude qui cartographie les polymorphismes de l’ADN chez les personnes atteintes et les témoins appariés pour l’âge, le sexe et l’origine ethnique, dans le but d’identifier les variantes génétiques causales.
Génotype - Le contenu en ADN du noyau d’une cellule, qu’un trait soit observable de l’extérieur ou non.
Histone acétyltransférases (HAT) et histone désacétylases (HDAC) - Les HAT sont des enzymes qui transfèrent des groupes acétyles à des positions spécifiques sur les queues d’histones, favorisant un état de chromatine ’ouverte’ et l’activation transcriptionnelle. Les HDAC éliminent ces groupes acétyles, ce qui entraîne un état chromatinien ’fermé’ et une répression transcriptionnelle.
Modifications des histones - Modifications post-traductionnelles des ’queues’ N-terminales des protéines histones qui constituent un mode majeur de régulation épigénétique. Ces modifications comprennent l’acétylation, la phosphorylation, la méthylation, la sumoylation, l’ubiquitination et l’ADP-ribosylation.
Jumeaux identiques - Deux organismes individuels issus du même zygote et qui sont donc génétiquement identiques ou très similaires. Le profilage épigénétique de vrais jumeaux discordants pour une maladie est un plan expérimental unique car il élimine les différences de séquence d’ADN, d’âge et de sexe.
Phénotype - Le modèle d’expression du génotype ou l’ampleur ou la mesure dans laquelle il est exprimé de manière observable - une caractéristique ou un trait observable d’un organisme, comme sa morphologie, son développement, ses propriétés biochimiques ou physiologiques, ou son comportement.
Author -Photo - Ian Weaver is an Assistant Professor in Psychology and Neuroscience, and Psychiatry at Dalhousie University in Canada. He employs novel animal models to examine epigenetic regulation of gene expression mediated by early environmental cues and how these epigenetic changes shape brain development and long-term neuroendocrine and behavioral responses to stress.
Auteur - Ian Weaver est professeur adjoint en psychologie et neurosciences, et en psychiatrie à l’université Dalhousie au Canada. Il utilise de nouveaux modèles animaux pour examiner la régulation épigénétique de l’expression génétique médiée par des signaux environnementaux précoces et la façon dont ces changements épigénétiques façonnent le développement du cerveau et les réponses neuroendocriniennes et comportementales à long terme au stress.
How to cite this Noba module using APA Style : Weaver, I. (2021). Epigenetics in psychology. In R. Biswas-Diener & E. Diener (Eds), Noba textbook series : Psychology. Champaign, IL : DEF publishers. Retrieved from http://noba.to/37p5cb8v
The Nova Project - From Wikipedia, the free encyclopedia
« The Nova Project, also simply known as Nova, is a small public alternativehigh school in Seattle, Washington, in the Seattle Public School District. Nova is a social justice oriented school that embraces differences and self-expression. Its aim is to be a ’democratically governed learning community of broadly educated, creative, and independent thinkers who work collaboratively and demonstrate a high degree of individual responsibility.’[1] There are no grades or tests. Students receive credit based on the effort and competencies the student demonstrates. There is no formal attendance at Nova however students are strongly encouraged to contact their coordinator if you will be absent. The Nova community wants students and staff to attend classes and events because they want to be there and feel as though what they are learning and contributing is worth while… » - Source : https://en.wikipedia.org/wiki/The_Nova_Project
Traduction JH - « Le projet Nova, également connu sous le nom de Nova, est un petit lycée alternatif public situé à Seattle, Washington, dans le district scolaire public de Seattle. Nova est une école orientée vers la justice sociale qui accepte les différences et l’expression personnelle. Son objectif est d’être une ’communauté d’apprentissage gouvernée démocratiquement, composée de penseurs créatifs, indépendants et ayant reçu une éducation générale, qui travaillent en collaboration et font preuve d’un haut degré de responsabilité individuelle’ [1]. Les étudiants reçoivent des crédits en fonction de l’effort et des compétences qu’ils démontrent. Il n’y a pas d’obligation de présence à Nova, mais les étudiants sont fortement encouragés à contacter leur coordinateur en cas d’absence. La communauté Nova souhaite que les étudiants et le personnel assistent aux cours et aux événements parce qu’ils veulent être présents et qu’ils ont l’impression que ce qu’ils apprennent et contribuent vaut la peine... »
Les applications de l’épigénétique avec les objectifs d’apprentissage - Traduction du 06 juillet 2021 par Jacques Hallard d‘une étude intitulée « Applying Epigenetics - Learning Objectives – « Décrire l’épigénétique - Donner des exemples d’effets épigénétiques sur le comportement cognitif »- Produit par ‘courses.lumenlearning.com’ - Illustration
L’ADN est l’acronyme d’acide désoxyribonucléique et, bien que l’ADN de chaque personne soit unique, il est similaire à 99,9 % à celui de tous les autres humains de la planète. Image : Caroline Davis2010]
Les premières expériences de la vie exercent une influence profonde et durable sur la santé physique et mentale tout au long de la vie. Les efforts visant à identifier les principales causes de ce phénomène ont largement bénéficié des études sur l’épigénome - une couche dynamique d’informations associées à l’ADN qui diffère d’un individu à l’autre et peut être modifiée par diverses expériences et environnements. L’épigénome a été présenté comme la ’pièce manquante’ du puzzle étiologique permettant de comprendre comment le développement des troubles psychologiques peut être influencé par le milieu environnant, en concordance avec le génome. Comprendre les mécanismes impliqués dans l’initiation, le maintien et l’héritabilité des états épigénétiques est donc un aspect important de la recherche en biologie actuelle, en particulier dans l’étude de l’apprentissage et de la mémoire, des émotions et du comportement social chez l’homme.
En outre, l’épigénétique en psychologie fournit un cadre permettant de comprendre comment l’expression des gènes est influencée par les expériences et l’environnement pour produire des différences individuelles dans le comportement, la cognition, la personnalité et la santé mentale. Dans ce module, nous examinons les développements récents qui révèlent les aspects épigénétiques de la santé mentale et nous passons en revue certains des défis que posent les approches épigénétiques en psychologie pour aider à expliquer comment l’acquis façonne la nature.
Le contrôle moléculaire de l’expression des gènes : l’épigénome dynamique
Presque toutes les cellules de notre corps sont génétiquement identiques. Pourtant, notre corps génère de nombreux types de cellules différentes, organisées en différents tissus et organes, et exprime des protéines différentes. Dans chaque type de cellule de mammifère, environ 2 mètres d’ADN génomique sont divisés en chromosomes nucléaires. Pourtant, le noyau d’une cellule humaine, qui contient les chromosomes, ne mesure qu’environ 2 μm de diamètre. Pour réaliser ce compactage d’un million de fois, l’ADN est enroulé autour d’un groupe de 8 protéines appelées histones.
Cette combinaison d’ADN et de protéines histones forme une structure spéciale appelée ’nucléosome’, l’unité de base de la chromatine, qui représente une solution structurelle pour maintenir et accéder au génome étroitement compacté. Ces facteurs modifient la probabilité qu’un gène soit exprimé ou réduit au silence. Les fonctions cellulaires telles que l’expression des gènes, la réplication de l’ADN et la génération de types de cellules spécifiques sont donc influencées par des modèles distincts de structure chromatinienne, impliquant une modification covalente des histones (Kadonaga, 1998) et de l’ADN (Razin, 1998).
Figure 1. Les jumeaux identiques sont l’exemple parfait de l’épigénétique. Bien qu’ils partagent exactement le même ADN, leurs expériences uniques dans la vie feront que certains gènes (et pas d’autres) s’exprimeront. C’est pourquoi, avec le temps, les vrais jumeaux finissent par avoir une apparence et un comportement différents. Image : Inese Dunajeva].
Il est important de noter que les variations épigénétiques apparaissent également tout au long de la vie. Par exemple, bien que les vrais jumeaux partagent un génotype commun et soient génétiquement identiques et épigénétiquement similaires lorsqu’ils sont jeunes, ils deviennent plus dissemblables dans leurs modèles épigénétiques en vieillissant et présentent souvent des différences de comportement, de personnalité ou même physiques, et ont des niveaux de risque différents pour les maladies graves. Ainsi, la compréhension de la structure du nucléosome est essentielle pour comprendre le contrôle précis et stable de l’expression et de la régulation des gènes, fournissant une interface moléculaire entre les gènes et les changements de l’activité cellulaire induits par l’environnement.
Investissement parental et programmation des réponses au stress chez la progéniture
L’étude la plus complète à ce jour des variations de l’investissement parental et de l’héritage épigénétique chez les mammifères est celle des réponses au stress transmises par la mère chez le rat. Chez les ratons, les soins maternels (léchage et toilettage) au cours de la première semaine de vie sont associés à la programmation à long terme des différences individuelles dans la réponse au stress, l’émotivité, les performances cognitives et le comportement reproducteur (Caldji et al., 1998 ; Francis, Diorio, Liu, & Meaney, 1999 ; Liu et al., 1997 ; Myers, Brunelli, Shair, Squire, & Hofer, 1989 ; Stern, 1997).
À l’âge adulte, la progéniture des mères qui lèchent et toilettent davantage leurs petits au cours de la première semaine de leur vie présente une expression accrue du récepteur des glucocorticoïdes dans l’hippocampe (une structure cérébrale associée à la réactivité au stress ainsi qu’à l’apprentissage et à la mémoire) et une réponse hormonale au stress plus faible que celle des animaux adultes élevés par des mères qui lèchent et toilettent peu (Francis et al., 1999 ; Liu et al., 1997). De plus, les ratons qui ont reçu de faibles niveaux de léchage et de toilettage maternels pendant la première semaine de leur vie ont montré une diminution de l’acétylation des histones et une augmentation de la méthylation de l’ADN d’un promoteur spécifique des neurones du gène du récepteur des glucocorticoïdes (Weaver et al., 2004).
L’expression de ce gène est alors réduite, le nombre de récepteurs aux glucocorticoïdes dans le cerveau est diminué, et les animaux présentent une réponse hormonale au stress plus élevée tout au long de leur vie. Les effets des soins maternels sur les réponses hormonales au stress et le comportement de la progéniture peuvent être éliminés à l’âge adulte par un traitement pharmacologique (inhibiteur d’HDAC trichostatine A, TSA) ou une supplémentation alimentaire en acides aminés (donneur de méthyl L-méthionine), traitements qui influencent l’acétylation des histones, la méthylation de l’ADN et l’expression du gène du récepteur des glucocorticoïdes (Weaver et al., 2004 ;Weaver et al., 2005).
Cette série d’expériences montre que l’acétylation des histones et la méthylation de l’ADN du promoteur du gène du récepteur des glucocorticoïdes constituent un lien nécessaire dans le processus menant aux séquelles physiologiques et comportementales à long terme des mauvais soins maternels. Cela indique une cible moléculaire possible pour les traitements susceptibles d’inverser ou d’améliorer les traces de la maltraitance infantile.
Figure 2. Les soins parentaux pendant l’enfance ont des effets importants et conséquents sur le développement d’un individu, effets qui persistent même à l’âge adulte. Image : UNICEF Éthiopie]
Plusieurs études ont tenté de déterminer dans quelle mesure les résultats obtenus sur des animaux modèles sont transposables à l’homme. L’examen du tissu cérébral post-mortem de sujets humains en bonne santé a révélé que l’équivalent humain du promoteur du gène du récepteur des glucocorticoïdes (promoteur NR3C1 exon 1F) est également unique à l’individu (Turner, Pelascini, Macedo, & Muller, 2008). Une étude similaire portant sur des nouveau-nés a montré que la méthylation du promoteur du gène du récepteur des glucocorticoïdes pouvait être un marqueur épigénétique précoce de l’humeur maternelle et du risque de réponses hormonales accrues au stress chez les nourrissons âgés de 3 mois (Oberlander et al., 2008).
Bien que d’autres études soient nécessaires pour examiner la conséquence fonctionnelle de cette méthylation de l’ADN, ces résultats sont cohérents avec nos études sur les nouveau-nés et la progéniture adulte de mères qui lèchent et toilettent peu, qui montrent une méthylation accrue de l’ADN du promoteur du gène du récepteur des glucocorticoïdes, une diminution de l’expression du gène du récepteur des glucocorticoïdes et une augmentation des réponses hormonales au stress (Weaver et al., 2004).
L’examen du tissu cérébral de victimes de suicide a révélé que le promoteur du gène du récepteur glucocorticoïde humain est également plus méthylé dans le cerveau des personnes ayant subi des mauvais traitements pendant l’enfance (McGowan et al., 2009). Ces résultats suggèrent que la méthylation de l’ADN est un médiateur des effets de l’environnement précoce, tant chez les rongeurs que chez l’homme, et laissent entrevoir la possibilité de nouvelles approches thérapeutiques issues de la recherche épigénétique translationnelle. En effet, des processus similaires dans des régions épigénétiques labiles comparables pourraient expliquer pourquoi la progéniture adulte de mères qui lèchent et toilettent beaucoup et peu présente des différences importantes dans l’expression des gènes de l’hippocampe et la fonction cognitive (Weaver, Meaney et Szyf, 2006). Cependant, ce type de recherche est limité par l’inaccessibilité des échantillons de cerveau humain. Le potentiel de transposition de cette découverte serait grandement amélioré si la modification épigénétique pertinente pouvait être mesurée dans un tissu accessible.
L’examen d’échantillons sanguins prélevés chez des patients adultes atteints de troubles bipolaires, qui ont également rapporté rétrospectivement leurs expériences de maltraitance et de négligence dans l’enfance, a révélé que le degré de méthylation de l’ADN du promoteur du gène du récepteur humain des glucocorticoïdes était fortement lié à l’expérience rapportée de maltraitance dans l’enfance plusieurs décennies auparavant.
Pour une relation entre une mesure moléculaire et une exposition historique déclarée, la taille des effets est extraordinairement grande. Cela ouvre une série de nouvelles possibilités : étant donné la grande taille de l’effet et la cohérence de cette association, la mesure de la méthylation du promoteur du gène GR pourrait effectivement devenir un test sanguin mesurant les traces physiologiques laissées sur le génome par les expériences précoces. Bien que ce test sanguin ne puisse pas remplacer les méthodes actuelles de diagnostic, ces informations uniques et complémentaires viennent enrichir nos connaissances sur la manière dont les maladies peuvent apparaître et se manifester tout au long de la vie. Dans un avenir proche, la recherche examinera si cette mesure apporte une valeur ajoutée par rapport à la simple déclaration d’adversités précoces lorsqu’il s’agit de prédire des résultats importants, tels que la réponse au traitement ou le suicide.
La nutrition des enfants et l’épigénome
Figure 3. Que vos parents aient eu ou non des connaissances scientifiques à ce sujet, le fait de vous dire de manger des légumes lorsque vous étiez enfant vous rend vraiment plus sain et plus fort, du moins en ce qui concerne votre ADN. Image : Département américain de l’agriculture].
Le vieil adage ’vous êtes ce que vous mangez’ n’est peut-être pas seulement vrai sur le plan physique : La nourriture que vous choisissez (et même celle de vos parents et grands-parents) se reflète dans votre développement personnel et votre risque de maladie à l’âge adulte (Wells, 2003). Les nutriments peuvent inverser ou modifier la méthylation de l’ADN et les modifications des histones, modifiant ainsi l’expression de gènes critiques associés à des processus physiologiques et pathologiques, notamment le développement embryonnaire, le vieillissement et la carcinogenèse. Il semble que les nutriments puissent influencer l’épigénome soit en inhibant directement les enzymes qui catalysent la méthylation de l’ADN ou les modifications des histones, soit en modifiant la disponibilité des substrats nécessaires à ces réactions enzymatiques. Par exemple, les mères de rats nourries avec un régime pauvre en donneurs de groupes méthyles pendant la grossesse produisent une progéniture présentant une expression réduite de la DNMT-1, une diminution de la méthylation de l’ADN et une augmentation de l’acétylation des histones au niveau des régions promotrices de gènes spécifiques, y compris le récepteur des glucocorticoïdes, et une expression accrue des gènes dans le foie de la progéniture juvénile (Lillycrop, Phillips, Jackson, Hanson et Burdge, 2005) et de la progéniture adulte (Lillycrop et al., 2007).
Ces données suggèrent que la nutrition au début de la vie a le potentiel d’influencer la programmation épigénétique dans le cerveau non seulement pendant le développement précoce mais aussi à l’âge adulte, modulant ainsi la santé tout au long de la vie. À cet égard, l’épigénétique nutritionnelle a été considérée comme un outil intéressant pour prévenir les maladies pédiatriques du développement et le cancer, ainsi que pour retarder les processus associés au vieillissement.
Les meilleures preuves de l’impact des conditions environnementales défavorables sur le développement et la santé proviennent d’études sur les enfants de femmes enceintes pendant deux famines civiles de la Seconde Guerre mondiale : le siège de Leningrad (1941-44) (Bateson, 2001) et l’hiver de la faim aux Pays-Bas (1944-1945) (Stanner et al., 1997). Lors de la famine aux Pays-Bas, les femmes qui étaient auparavant bien nourries ont été soumises à un faible apport calorique et à des facteurs de stress environnementaux associés. Les femmes qui ont subi la famine en fin de grossesse ont donné naissance à des bébés plus petits (Lumey & Stein, 1997) et ces enfants présentaient un risque accru de résistance à l’insuline plus tard dans la vie (Painter, Roseboom, & Bleker, 2005). En outre, les enfants qui ont été affamés pendant la période prénatale ont présenté une tolérance au glucose altérée à l’âge adulte, même lorsque la nourriture était plus abondante (Stanner et al., 1997). L’exposition à la famine à différents stades de la gestation a été associée à un large éventail de risques tels qu’une obésité accrue, des taux plus élevés de maladies coronariennes et un poids de naissance plus faible (Lumey & Stein, 1997). Il est intéressant de noter que, lorsqu’elles ont été examinées 60 ans plus tard, les personnes exposées à la famine pendant la période prénatale présentaient une méthylation réduite de l’ADN par rapport à leurs frères et sœurs du même sexe non exposés (Heijmans et al., 2008).
Mécanismes épigénétiques dans les troubles psychologiques
Figure 4. La photo ci-dessus montre une chromatine, la macromolécule en forme de spirale impliquée dans la dépression. Image : Zephyris]
Des études portant sur l’ensemble de l’épigénome ont identifié plusieurs dizaines de sites présentant des altérations de la méthylation de l’ADN dans des gènes impliqués dans le développement du cerveau et les voies des neurotransmetteurs, qui avaient été précédemment associés aux maladies mentales (Mill et al., 2008). Ces troubles sont complexes, se manifestent généralement à un jeune âge et entraînent un handicap à vie. Souvent, les avantages limités du traitement font de ces maladies l’un des troubles les plus lourds pour les individus, les familles et la société. Il est devenu évident que les efforts visant à identifier les causes primaires des troubles psychiatriques complexes peuvent bénéficier de manière significative des études reliant les effets environnementaux aux changements observés au sein des cellules individuelles.
Les événements épigénétiques qui modifient la structure de la chromatine pour réguler les programmes d’expression des gènes ont été associés au comportement lié à la dépression et à l’action des antidépresseurs, et de plus en plus de preuves montrent que des mécanismes similaires se produisent dans le cerveau post-mortem des personnes déprimées. Chez les souris, l’évitement social a entraîné une diminution de l’expression des gènes de l’hippocampe importants dans la médiation des réponses dépressives (Tsankova et al., 2006). De même, on a constaté que le stress chronique de la défaite sociale diminuait l’expression des gènes impliqués dans le traitement normal des émotions (Lutter et al., 2008).
Conformément à ces résultats, les niveaux des marqueurs histones de l’expression accrue des gènes étaient régulés à la baisse dans les échantillons de cerveau humain post-mortem provenant de personnes ayant des antécédents de dépression clinique (Covington et al., 2009). L’administration d’antidépresseurs a augmenté les marqueurs histones de l’expression génique accrue et a inversé la répression génique induite par le stress de la défaite (Lee, Wynder, Schmidt, McCafferty, & Shiekhattar, 2006 ; Tsankova et al., 2006 ; Wilkinson et al., 2009). Ces résultats apportent un soutien à l’utilisation des inhibiteurs d’HDAC contre la dépression.
En conséquence, on a constaté que plusieurs inhibiteurs d’HDAC exercent des effets antidépresseurs en modifiant chacun des cibles cellulaires distinctes (Cassel et al., 2006 ; Schroeder, Lin, Crusio, & Akbarian, 2007). Il existe également de plus en plus de preuves que l’expression génique aberrante résultant d’une régulation épigénétique altérée est associée à la pathophysiologie du suicide (McGowan et al., 2008 ; Poulter et al., 2008). Il est donc tentant de spéculer sur l’existence, dans le cerveau des victimes de suicide, d’une capacité réduite, déterminée par l’épigénétique, d’expression des gènes, qui est nécessaire à l’apprentissage et à la mémoire.
Glossaire - Epigénome : couche dynamique d’informations associées à l’ADN, qui diffère d’un individu à l’autre et peut être modifiée par diverses expériences et environnements.
1Des données épidémiologiques soutiennent la participation de composants héréditaires dans la survenue des maladies mentales. À l’heure actuelle, aucun gène n’a été identifié et la génétique de ces maladies s’annonce bien plus complexe qu’elle ne le fut annoncée dans les années septante. Les études sur l’identification de gènes soi-disant responsables de la maniaco-dépression et de la schizophrénie se sont avérées non reproductibles par des techniques de biologie moléculaire de plus en plus précises. Prudents, les généticiens préfèrent utiliser le terme de gènes candidats et seule une combinaison de milliers d’allèles serait nécessaire à l’émergence de la maladie. En ce qui concerne la schizophrénie, des facteurs de risque précoces et tardifs ont été clairement établis.
2 Le manque de compréhension de l’étiopathogénie des maladies mentales constitue un obstacle pour la clinique, car la catégorisation des troubles et la désignation de facteurs de susceptibilité ou de marqueurs diagnostiques s’en trouvent compliquées. Le fréquent renouvellement des manuels de classification des maladies mentales et les débats complexes qui y sont associés témoignent par ailleurs de cette lacune.
3 Si les facteurs génétiques ne suffisent pas à expliquer l’étiologie des troubles mentaux, la découverte récente de mécanismes épigénétiques a ouvert un nouveau champ de recherche qui pourrait offrir des éléments de réponse à cette question. Les résultats les plus parlants seront abordés dans cet article. Ceux-ci concernent principalement le stress précoce et le syndrome de stress post traumatique.
Qu’est-ce que l’épigénétique ?
4 L’épigénétique est généralement définie comme l’ensemble des modifications de l’expression d’un gène sans que la séquence d’ADN de ce gène ne soit modifiée. Elle fait l’objet de nombreuses recherches, qui ont commencé en biologie puis se sont étendues en médecine dans des domaines comme la cancérologie, l’endocrinologie, la neurologie et la psychiatrie.
Mécanismes épigénétiques
5 Les mécanismes épigénétiques sont des régulateurs dynamiques de l’expression des gènes. Ils interviennent donc non pas au niveau de la séquence d’ADN du gène mais au niveau des processus qui permettent au gène d’être exprimé. Ces processus sont la transcription et la traduction. La transcription est la transformation de l’ADN en ARN, et la traduction est la transformation de l’ARN en protéine. Les trois mécanismes épigénétiques les plus étudiés en psychiatrie sont la méthylation de l’ADN, les modifications post-traductionnelles des histones et la fonction des petits ARN non codants. Il en existe d’autres qui ne seront pas abordés ici. Voici comment ces mécanismes sont susceptibles de modifier l’expression des gènes.
6 Pour commencer, une méthylation importante au niveau de l’ADN d’un gène, plus précisément au niveau de la partie promotrice qui se situe à l’avant du gène, peut empêcher sa liaison aux facteurs de transcription, car les groupements méthyls se lient à des groupements de protéines, ce qui rend la chromatine compacte [3][3]La chromatine est un complexe que l’on retrouve dans le noyau…. Une fois la chromatine condensée, la machinerie transcriptionnelle n’est plus en mesure, par manque de place, d’approcher le promoteur du gène afin d’initier la transcription de ce gène, ce qui permettrait son expression. Le gène reste donc silencieux.
7 Le second mécanisme épigénétique est caractérisé par des modifications des protéines histones. Ces réactions chimiques consistent en liaisons de certains groupements sur ces protéines, notamment des groupements acétyl, mais également méthyl ou phosphore, qui ont pour conséquence, comme la méthylation de l’ADN, de moduler l’expression des gènes en modifiant la structure de la chromatine qui se trouve autour, permettant ou empêchant l’accès de la machinerie transcriptionnelle à l’ADN, donc permettant ou non la transcription et donc l’expression du gène.
8 Enfin, les petits ARNs non codants, qui sont issus de la transcription de l’ADN mais qui ne sont pas destinés à être traduits en protéines, sont des séquences d’ARN courtes qui ont été classées en différents types : les microARNs, les petits ARNs interférants, les ARNs interagissant avec les protéines piwi [4][4]Les protéines piwi sont des protéines régulatrices responsables… et les petits ARNs nucléolaires. Ils régulent des processus transcriptionnels ou traductionnels. Par exemple, les microARNs régulent l’expression génique par destruction des ARN messagers dont ils sont complémentaires. L’importance quantitative et fonctionnelle des petits ARNs non codants a longtemps été sous-estimée et fait aujourd’hui l’objet de recherches importantes, relatives notamment à leur rôle dans la régulation de l’expression des gènes.
Epigénétique et psychopathologie
9 L’existence de mécanismes épigénétiques a été observée dans différents processus physiologiques, tels que l’apprentissage et la mémoire à long terme, et étudiée dans une série d’affections psychiatriques comme les addictions, les troubles anxieux, la dépression, le trouble bipolaire, la schizophrénie, ou encore les troubles alimentaires. À ce stade de la recherche, les résultats les plus probants concernent les effets du stress précoce et le syndrome de stress post traumatique.
Epigénétique et résilience
10 Le stress précoce a un impact démontré tant sur le plan somatique que sur le plan psychique. Il majore le risque de développer des troubles cardiovasculaires et métaboliques et favorise le développement de diverses psychopathologies.
11 De nombreuses études ont cherché à démontrer l’existence de mécanismes épigénétiques associés à l’apparition de maladies mentales. Le domaine qui compte les résultats les plus probants à l’heure actuelle est celui du stress précoce.
Contrairement aux maladies mentales qui sont représentées comme différents syndromes ou ensembles de symptômes et qui impliquent donc de multiples variables, le stress est moins complexe à étudier, dans le sens où les chercheurs se concentrent sur une seule variable, la réactivité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Cet axe est une boucle de régulation du stress, qui mène d’une part à la production des glucocorticoïdes, ou cortisol chez l’homme, mais qui peut également limiter leur production lorsque les taux sont trop élevés dans le sang, par le biais d’un rétro-contrôle initié par l’hippocampe qui est une structure cérébrale. Cet équilibrage est très important, dans la mesure où des taux chroniquement excessifs de glucocorticoïdes sont délétères pour l’organisme et notamment abîment l’hippocampe en détruisant les neurones hippocampiques et en inhibant la neurogenèse.
12 La première publication significative dans ce domaine date de 1985, lorsque Meaney [5][5]MJ Meaney et al., “Early postnatal handling alters… illustre dans un rapport publié dans « Behavioral Neurosciences » que les taux de récepteurs aux glucocorticoïdes dans l’hippocampe et le cortex frontal sont majorés dans le cerveau des rats adultes qui ont expérimenté le « handling » postnatal, ce qui entraine chez eux une plus grande réactivité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [6][6]R. Adler, “The effecst of early experience on the adrenocotical…. Le « handling » correspond à la manipulation des nouveaux-nés. Dans les 10 années qui ont suivi cette publication, différentes voies ont été explorées dans le but de comprendre les mécanismes au travers desquels le « handling » modifie les taux de récepteurs aux glucocorticoïdes. Certaines études ont mis en évidence un rôle des hormones thyroïdiennes et du signalement sérotoninergique [7][7]MJ Meaney et al., Postnatal handling increases the expression…, [8][8]J W Smythe, WB Rowe et MJ Meaney. “Neonatal handling alters…. Le « handling » a ensuite été associé à une majoration de la transcription du gène de ces récepteurs aux glucocorticoïdes, donc de leur production. De même manière que le « handling », les comportements maternels de « licking and grooming », ou léchage et toilettage, se sont montrés capables de modifier la réponse au stress de l’axe hypothalamo-hypophysaire [9][9]D Francis et al. “Nongenomic transmission across generations of….
13 Ensuite, les effets du stress précoce ont été étudiés grâce à un modèle animal de séparation maternelle, modèle dans lequel des rongeurs nouveau-nés sont séparés quotidiennement de leur mère, de manière imprédictible et pour des durées variables, en période postnatale précoce. Ce modèle induit chez le rat des changements physiologiques et comportementaux de longue durée, notamment des taux de corticoïdes plasmatiques plus élevés et des comportements de type anxieux qui persistent toute la vie du rat [10][10]IC Weaver, “Epigenetic programming by maternal behaviour and…. Ces changements ont été associés à des modifications épigénétiques qui persistent tout au long de la vie de l’animal et qui sont mises en parallèle avec une altération de sa résistance au stress. Précisément, Weaver [11][11]IC Weaver et al. “Early environmental regulation of hippocampal… a mis en évidence une modification épigénétique, en l’occurrence une plus grande méthylation de l’ADN, au niveau du promoteur du gène responsable de la production des récepteurs aux glucocorticoïdes dans l’hippocampe des ratons stressés. En conséquence, les récepteurs aux glucocorticoïdes y sont moins exprimés, c’est-à-dire qu’ils s’y retrouvent en moins grand nombre et ne peuvent plus exercer aussi efficacement leur rôle de rétro-contrôle, soit de frein à la sécrétion des corticoïdes en périphérie. Ce qui est associé chez les ratons à une moindre résistance au stress pendant toute leur vie.
14 Il est important de préciser que ces différences de méthylation émergent lors de la première semaine de vie des rats et persistent à l’âge adulte. Par contre, au-delà des 8 premiers jours, la même expérience ne semble plus capable d’entraîner des modifications de l’épigénome, ce qui suggère l’existence d’une période plus vulnérable au stress, celle des premiers jours de vie.
15 Chez l’homme, Mc Gowan [12][12]PO McGowan et al. “Epigenetic regulation of the glucocorticoid… et son équipe ont étudié en post mortem le cerveau de patients dépressifs suicidés qui d’une part avaient subi des traumatismes dans l’enfance, de type abus, négligence ou maltraitance, et d’autre part n’avaient pas vécu de tels traumatismes. Une méthylation importante du promoteur du gène des récepteurs aux glucocorticoïdes et une expression moindre de ces récepteurs ont été observées au niveau de l’hippocampe des patients suicidés ayant vécu des traumatismes infantiles, contrairement à ceux qui n’en avaient pas vécus. Ces résultats rejoignent donc les découvertes faites antérieurement chez les ratons privés de soins maternels adéquats.
16 Dans la même lignée, une étude plus récente [13][13]EB Binder et al. “Association of FKBP5 polymorphisms and… a été réalisée sur un échantillon de 900 personnes, issues d’une population afro-américaine défavorisée de la ville d’Atlanta. Cette population a été choisie pour son exposition fréquente à des traumatismes psychiques et pour son risque élevé de développer le syndrome de stress post traumatique à l’âge adulte. Ce syndrome est caractérisé par le DSM IV-TR, classification américaine des maladies mentales, comme un trouble anxieux qui survient en réaction à un traumatisme sévère, et comprend l’apparition d’un ensemble de symptômes tels que des reviviscences diurnes du trauma, des cauchemars, de l’hypervigilance et des comportements d’évitement. L’étude porte plus précisément sur un gène obtenu à partir de prélèvements salivaires, le gène FKBP5.
Ce gène est responsable de la production de la protéine FKBP5, qui fait partie d’un processus de régulation du stress. Elle inhibe en effet l’activité du récepteur aux glucocorticoïdes en diminuant son affinité pour le cortisol et freine la transcription des gènes en amont et donc la production de glucocorticoïdes périphériques. Le gène FKBP5 possède plusieurs allèles et l’étude a montré que les porteurs homozygotes d’un certain allèle, nommé « allèle de risque », sont plus enclins à développer un syndrome de stress post traumatique que les porteurs d’un autre allèle du même gène, nommé « allèle de résilience », dans le seul cas où les patients avaient subi des traumatismes dans l’enfance. L’étude a donc permis d’établir un lien entre l’association de certains variants génomiques et d’un facteur environnemental, le traumatisme infantile, avec la survenue plus fréquente d’un trouble mental, le syndrome de stress post traumatique.
17 Une seconde étude [14][14]T Klengel et al., “Allele specific FKBP5 DNA demethylation… a validé ces résultats sur un échantillon de deux mille personnes en reprenant la même population et est allée un pas plus loin, démontrant que le taux de méthylation du gène responsable de la production de la protéine FKBP5 était significativement moindre dans les cellules sanguines des porteurs homozygotes de l’allèle de risque, si et seulement si la personne avait subi des traumatismes dans l’enfance. Pour la première fois, un lien clair est établi entre la présence d’une susceptibilité génétique, d’un stress précoce responsable d’une altération épigénétique, et de la survenue d’un trouble.
18 La résistance au stress abordée tout au long de ces études fait largement penser au concept de résilience. Le psychiatre et psychanalyste anglais John Bowlby avait déjà à l’époque insisté sur l’importance de la qualité des interactions précoces dans le développement de la résilience, et ses travaux ainsi que ceux de Donald Winnicot, René Sptiz, ou Harry Harlow relatifs aux dommages du stress ou de la séparation précoce ont certainement contribué à inspirer les chercheurs d’aujourd’hui.
Epigénétique et transmission de traits acquis
19 Bien que la génétique ait tenu une place centrale dans les théories de l’hérédité pendant près d’un demi-siècle, des scientifiques tels que Lamarck ont défendu la possibilité d’une transmission de traits acquis d’une génération à l’autre, concept soutenu également aujourd’hui par des données épidémiologiques. Chez le rat, Champagne a montré que les soins maternels de « licking and grooming » reçus dans l’enfance prédisent les futurs comportements de soins des femelles envers leur propre progéniture, ce qui illustre l’existence d’une transmission transgénérationnelle des comportements maternels [15][15]FA Champagne et DD Francis. “Variations in maternel care in the…. D’autres auteurs tels que Weaver, Saavedra-Rodriguez et Feig [16][16]L. Daxinger et E. Whitelaw. “Understanding transgénérationnel… ont récemment démontré chez l’animal la possibilité d’une transmission d’un trait acquis, à savoir d’une vulnérabilité à développer des troubles psychiques, au travers de modifications épigénétiques.
20 Il est important de distinguer d’emblée la transmission qui se fait au travers de l’exposition comportementale, avec apparition de modifications épigénétiques dans les cellules neuronales de la progéniture, de la transmission qui se fait au travers des cellules germinales, avec des modifications épigénétiques retrouvées également à ce niveau. Ce second type de transmission permet le passage de certains traits sur plusieurs générations sans que les différentes progénitures ne soient re-exposées à un comportement délétère ou inadéquat.
Transmission comportementale
21 Comme l’a démontré Weaver, la perturbation des soins maternels durant la période post natale précoce peut avoir un impact sévère et persistant à l’âge adulte [17][17]IC Weaver. “Epigenetic programming by maternal behaviour and… au travers de modifications épigénétiques retrouvées dans le cerveau de la progéniture. La qualité des soins maternels, évaluée au travers des conduites de léchage et toilettage, peut altérer la méthylation de l’ADN au travers du génome. En particulier, de « bons » soins entrainent une réduction de la méthylation de l’ADN au niveau du site de liaison aux facteurs de transcription dans le gène qui code pour le récepteur aux glucocorticoïdes de l’hippocampe, augmentant ainsi l’expression de ce récepteur.
22 Cet effet peut être transmis aux générations suivantes au travers des comportements maternels : en effet, les femelles qui ont reçu de « bons » soins durant la période post natale précoce deviennent elles-mêmes de « bonnes » mères, rétablissant un profil de méthylation d’ADN similaire dans le cerveau de leur progéniture. Inversement, les mères ayant elles-mêmes reçu des soins inadéquats développeront un comportement anxieux qu’elles communiqueront à leur progéniture qui développera un profil de méthylation excessive. Cet effet de transmission par le comportement n’est pas permanent et nécessite d’être ré-institué à chaque génération.
23 Si l’on modifie les soins maternels des nouveau-nés en les faisant passer d’une mère non anxieuse à une mère anxieuse lors des 8 premiers jours de vie (méthode de « cross fostering »), on observe chez eux une hyperméthylation du gène codant pour le récepteur aux glucocorticoïdes de l’hippocampe, ce qui démontre ici que la transmission est indépendante des cellules germinales. Il existe donc une période très précoce délimitée dans le temps qui est critique pour l’apparition de l’empreinte épigénétique.
24 Saavedra-Rodriguez et Feig [18][18]L. Saavedra Rodriguez et LA Feig. “Chronic social instability… ont également exploré les effets du stress au travers des générations. Bien que les femelles des 1ères, 2èmes et 3èmes générations héritent des effets du stress parental en exhibant des comportements de type anxieux et des altérations de leur comportement social, cet effet n’est pas observé chez les mâles des mêmes générations. Ce point sera discuté plus loin.
Transmission germinale
25 Comme expliqué plus haut, la transmission germinale d’altérations épigénétiques, contrairement à la transmission comportementale, ne nécessite pas d’être réinstallée à chaque génération par l’exposition à un comportement.
27 Malheureusement, il est très difficile, d’un point de vue expérimental, de démontrer la contribution isolée des cellules germinales, pour les raisons suivantes.
28 Tout d’abord, il est difficile d’exclure fermement une influence, fût-elle minime, des mâles sur l’élevage des nouveau-nés, impliquant des facteurs non germinaux. Par exemple, les interactions postnatales entre mâle, femelle et progéniture pourraient affecter indirectement l’élevage. Ce biais peut être évité en utilisant la méthode de ’cross-fostering’ après la naissance. Dans l’étude de Saavedra-Rodriguez et Feig, la transmission des déficits comportementaux de la première génération des pères à leurs filles est encore évidente quand le père est absent lors du développement postnatal.
29 Malgré cela, le stress ou les interactions entre mâles et femelles peuvent également influencer le contexte hormonal prénatal et les conditions in utero peuvent moduler le développement des nouveau-nés et la transmission. Dès lors, un autre contrôle pourrait être la fertilisation in vitro, mais les méthodes de reproduction assistées peuvent elles-mêmes altérer l’épigénome, en interférant potentiellement avec la transmission germinale.
30 Finalement, d’autres facteurs susceptibles d’influencer la transmission sont les évènements moléculaires caractéristiques de la maturation des gamètes. Une combinaison prudente de manipulations pré et post-natales s’avère donc nécessaire pour minimiser de tels biais.
31 Dernièrement, des auteurs américains [25][25]BG Dias, KJ Ressler. “Parental olfactory experience influnces… ont étudié également l’héritage de l’exposition parentale à un traumatisme au travers d’un design original qui utilise la spécificité moléculaire olfactive. En période pré-conceptionnelle, ils ont soumis des souris à un conditionnement à l’odeur de la peur, en utilisant l’acétophénone qui active un récepteur olfactif connu (Olfr151). Ils ont montré que les générations ultérieures présentaient une sensibilité comportementale majorée à l’odeur en question et pas aux autres odeurs.
Cette sensibilité comportementale est associée à une augmentation de la représentation neuroanatomique des voies olfactives correspondantes. De plus, le séquençage de l’ADN spermatique des mâles de la génération conditionnée, ainsi que celui de la progéniture naïve de ces mâles a révélé l’existence d’une hypométhylation des ilôts CpG du gène concerné (Olfr 151) avec transcription majorée de ce gène chez les générations consécutives. Enfin, ces changements persistent également après fertilisation in vitro ou cross fostering, ce qui plaide en faveur d’une transmission qui se fait au travers des gamètes parentaux et pas du comportement social.
32 Ces résultats apportent de nouveaux éléments qui permettent d’interroger la transmission transgénérationnelle de l’information environnementale sur les plans comportementaux, anatomiques et épigénétiques.
Spécificité sexuelle de la transmission
33 Une des questions les plus déconcertantes soulevée par Saavedra-Rodriguez et Feig est celle de la spécificité sexuelle des effets du stress social, puisque ce sont les mâles qui sont capables de transmettre une susceptibilité au stress au travers de multiples générations sans que celles-ci soient à leur tour exposées au même stress, par le biais probable des cellules germinales.
34 Le stress précoce induirait donc des modifications épigénétiques qui cibleraient plutôt les cellules somatiques chez les femelles et les cellules germinales chez les mâles.
35 Les divergences sexuelles dans la susceptibilité à être influençable par le stress environnemental sont bien documentées et vraisemblablement la norme plutôt que l’exception. Par ailleurs, les données épidémiologiques montrent que les deux sexes ne sont pas égaux face à la survenue d’une maladie mentale. L’influence du sexe est également bien connue dans le phénomène d’empreinte génique, mécanisme épigénétique par lequel les copies de gènes sont exprimées différemment selon qu’elles sont d’origine maternelle ou paternelle.
36 La variabilité épigénétique pourrait expliquer certaines différences sexuelles, qui sont peut-être en lien avec une temporalité variable de survenue des différents évènements moléculaires durant la maturation des gamètes. En effet, la méthylation de l’ADN de novo dans les cellules germinales, qui est une modification épigénétique critique pour la croissance et le développement, peut survenir à différents moments dans l’histoire de vie des mâles par rapport aux femelles et dans différentes phases cellulaires selon le sexe de l’individu [26][26]CB Schaefer et al. “Epigenetic decisions in mammalian germ…. La méthylation de l’ADN de novo est peut-être également un processus important pour l’intégration biologique des expériences, et les divergences sexuelles observées au niveau des évènements épigénétiques dans les cellules germinales pourraient expliquer les différents modèles d’hérédité observés dans les lignées maternelles et paternelles, mais ceci reste au stade des hypothèses pour l’instant.
37 Les détails du déroulement de ces processus restent à éclaircir mais soulignent l’importance de considérer le sexe dans l’étude des susceptibilités à développer certains troubles.
Perspectives
38 Bien que le développement progressif de méthodes d’analyse de plus en plus poussées de l’épigénome promette de rapides progrès, la recherche en épigénétique reste un vrai défi à cause de la complexité des modèles expérimentaux, du temps nécessaire pour élever plusieurs générations d’animaux et de la nécessité d’une expertise interdisciplinaire. Tout en considérant prudemment dans les études à venir les facteurs pré et postnataux susceptibles d’influencer la transmission de traits au travers des générations, il sera crucial de déterminer comment, sur le plan moléculaire, un facteur environnemental peut altérer l’épigénome, que ce soit au niveau des cellules germinales matures ou des cellules cérébrales en développement, et quelles altérations dans celles qui persistent sont vraiment pertinentes fonctionnellement.
39 Sur le plan clinique, l’intégration de l’épigénétique dans la compréhension de l’étiologie des maladies mentales pourrait remettre en question les classifications catégorielles et symptomatiques actuelles, au profit de classifications plus intégratives.
40 L’étape ultime serait de mettre en évidence des marqueurs de susceptibilité et des cibles moléculaires pour le développement de produits capables de modifications épigénétiques à visée thérapeutique. Des produits pharmacologiques ciblant les méthylations de l’ADN et les modifications d’histones post-traductionnelles peuvent renverser les méthylations d’ADN et acétylations d’histone altérées in vivo et montrent déjà un bénéfice thérapeutique dans le cancer. En psychiatrie, des études ont montré que les inhibiteurs de la désacétylation d’histone peuvent mimer les effets des antidépresseurs et soulager des déficits cognitifs et neurologiques chez les animaux. Bien qu’encore à un stade pré-clinique, des dérivés de ces produits pourront peut-être dans le futur soulager ou traiter des symptômes de troubles psychiatriques complexes chez l’homme.
Notes
[3]
La chromatine est un complexe que l’on retrouve dans le noyau de la cellule et qui est formé d’ADN et de protéines qui lui sont associées, histones ou non histones.
[4]
Les protéines piwi sont des protéines régulatrices responsables du maintien d’une différentiation incomplète au sein des cellules souches et d’un taux de division cellulaire stable des cellules de la lignée germinale.
[5]
MJ Meaney et al., “Early postnatal handling alters glucocorticoid receptor concentrations in selected brain regions”.
[6]
R. Adler, “The effecst of early experience on the adrenocotical response to different magnitudes of stimulation”.
[7]
MJ Meaney et al., Postnatal handling increases the expression of cAMP-inducible transcription factors in the rat hippocampus : the effects of thyroid hormones and serotonin”.
[8]
JW Smythe, WB Rowe et MJ Meaney. “Neonatal handling alters serotonin (5HT) turnover and 5HT2 receptor binding in selected brain regions : relationship to the handling effect on glucocorticoid receptor expression”.
[9]
D Francis et al. “Nongenomic transmission across generations of maternal behavior and stress responses in the rat”.
[10]
IC Weaver, “Epigenetic programming by maternal behaviour and pharmacological intervention. Nature versus nurture. Let’s call the whole thing off”.
[11]
IC Weaver et al. “Early environmental regulation of hippocampal glucocorticoi receptor gene expression : characterization of intracellular mediators and potential genomic target sites”.
[12]
PO McGowan et al. “Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse”.
[13]
EB Binder et al. “Association of FKBP5 polymorphisms and childhood abuse with risk of posttraumatic stress disorder symptoms in adults”.
[14]
T Klengel et al., “Allele specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene-childhood trauma interactions”.
[15]
FA Champagne et DD Francis. “Variations in maternel care in the rat as a mediating influence for the effects of environment on development”.
[16]
L. Daxinger et E. Whitelaw. “Understanding transgénérationnel epigenetic inheritance via the gamete mammals”.
[17]
IC Weaver. “Epigenetic programming by maternal behaviour and pharmacological intervention. Nature versus nurture. Let’s call the whole thing off”.
[18]
L. Saavedra Rodriguez et LA Feig. “Chronic social instability induces anxiety and defective socia interactions across generations”.
[19]
ME Pembrey et al. “Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans”.
[20]
TB Franklin et al. “Epigenetic transmission of the impact of early stress across generations”.
[21]
TB Franklin et IM Mansuy. “Epigenetic inheritance in mammals : evidence for the impact of adverse environmental effects”.
[22]
E Jablonka et G Raz. “Transgenerational epigenetic inheritance : prevalence, mechanisms, and implications for the study of heredity and evolution”.
[23]
RL Jirtle et MK Skinner. “Environmental epigenomics and disease susceptibility”.
[24]
MD Anway et al. “Epigenetic transgenerationnal actions of endocrine disruptors and male fertility.”
[25]
BG Dias, KJ Ressler. “Parental olfactory experience influnces behavior and neural structure in subsequent generations.”
[26]
CB Schaefer et al. “Epigenetic decisions in mammalian germ cells.”
L’épigénétique est la modulation de l’expression des gènes en fonction de notre comportement quotidien.
L’ADN ne code que pour 15% des machines outils qui font fonctionner la cellule vivante.
Les 85% restants produisent des molécules qui modifient l’expression des gènes. Des gènes sont activés par ces molécules ou sont inhibés (réduits au silence).
Les gènes ne sont pas changés : il n’y a ni production ni retrait de gènes mais modification de l’expression des gènes présents.
Il existe des gènes qu’on n’utilise pas (ils sont fermés) et des gènes qu’on utilise (ils sont ouverts). Selon notre mode de vie, on est capable d’ouvrir des gènes fermés ou de fermer des gènes ouverts.
Ce phénomène a lieu tout au long de la vie : on régule l’expression des gènes tout au long de notre vie.
Quels facteurs modifient l’expression de nos gènes ?
La nourriture
L’exercice physique
Le stress
Le plaisir éprouvé dans la vie
La qualité du réseau social et familial
L’exposition à des toxiques et à certaines matières plastiques
Le climat (notamment les rayons UV du soleil)
L’influence psycho affective
Ces éléments combinés conduisent à la production dans le corps de molécules qui vont ouvrir ou fermer des gènes. L’alimentation semble être le facteur le plus important de modification de notre génome : nous sommes ce que nous mangeons.
Par exemple, le Japon présente un taux de cancer moins élevé que les autres pays au niveau de développement industriel comparable. Certains scientifiques ont trouvé que des substances contenues dans le thé vert réactivent un gène luttant contre certains cancers mais qui a tendance à s’inhiber naturellement avec l’âge.
De manière plus générale, nos habitudes alimentaires, nos modes de vie, nos manières de penser font de nous ce que nous sommes.
Quel impact sur nos enfants ?
Les modifications épigénétiques restent en mémoire à long terme grâce à des marqueurs stables. L’activation ou l’inhibition d’un gène peut se produire après des décennies et même se transmettre d’une génération à l’autre.
Le changement de l’expression des gènes est donc transmissible aux générations futures.
L’épigénétique nous invite à mesurer l’importance d’une vie saine, pour nous même et pour nos enfants.
C’est une invitation :
à manger sainement,
à pratiquer de l’exercice physique régulièrement,
à lutter contre le stress (par la méditationpar exemple),
« La psychologie positive est essentielle. Car si nous augmentons durablement notre bonheur, notre ADN portera les traces de ces efforts et nos enfants auront un niveau de base de bonheur plus élevé que le notre. N’oublions pas que 50% de notre bonheur est lié à notre patrimoine génétique. L’idée n’est pas de créer de nouvelles peurs, de culpabiliser les parents et encore moins les femmes pour les répercussions d’événements qui ont eu lieu pendant la grossesse. En revanche, on peut prendre conscience de l’influence des facteurs environnementaux sur notre santé et celle de nos enfants pour faire des choix éclairés.
50 activités bienveillantes et anti-stress pour se sentir bien à la maison et à l’école (8/14 ans)
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Epigénétique, ou quand l’environnement influence les gènes – Par Sylvie Logean (photo) - Publié vendredi 6 avril 2018 à 21:33 - Modifié dimanche 8 avril 2018 à 12:30 – Document ‘letemps.ch/sciences’ Stress, alimentation, expositions aux pesticides… Les conditions de vie ont un impact sur la manière dont nos gènes fonctionnent et sur l’apparition de maladies. Deux livres récents se penchent sur l’importance de l’épigénétique, cette discipline qui s’attelle à comprendre l’influence de l’acquis sur l’inné - Illustration
Longtemps, on pensait notre destin inscrit dans nos gènes. Nous sommes, en réalité, beaucoup plus que cela. Notre qualité de vie, l’alimentation, l’exposition au tabac, au stress, aux pesticides… tous ces paramètres sont en mesure d’affecter le fonctionnement des cellules qui nous composent. Parfois sur plusieurs générations. Ce champ de recherche complexe, mais extrêmement prometteur, a pour nom épigénétique.
« Au-delà de la génétique, l’épigénétique est certainement l’une des plus importantes découvertes des vingt dernières années dans le domaine de la biologie, écrit Joël de Rosnay, scientifique français (ancien chercheur et enseignant au MIT, ex directeur des applications de la Recherche à l’institut Pasteur) dans son dernier ouvrage La symphonie du vivant, comment l’épigénétique va changer notre vie (Ed. Les liens qui Libèrent). Des études récentes ont démontré que le programme ADN pouvait être exprimé, inhibé ou modulé par le comportement des êtres vivants. Il apparaît également qu’un certain nombre de maladies seraient liées à des changements épigénétiques. Etudier l’épigénome et sa régulation se révèle donc essentiel à la compréhension de la « bonne santé ».
De manière imagée, le génome humain peut être comparé à la partie « hardware » d’un ordinateur. « Les gènes sont comme des informations codées qui déterminent les traits généraux de la personne, ses aspects physiques et ses particularités », explique Ariane Giacobino, chercheuse et médecin adjointe agrégée dans le service de médecine génétique des Hôpitaux Universitaires de Genève et auteure de Peut-on se libérer de ses gènes ? L’épigénétique (Ed. Stock). L’épigénome, quant à lui, fait partie du « software », cet ensemble de logiciels qui contrôlent les opérations et sont capables de moduler l’expression des gènes – de les rendre actifs ou au contraire silencieux –, sans pour autant modifier la séquence d’ADN.
Les mécanismes épigénétiques sont par exemple indispensables au développement embryonnaire afin de permettre la différenciation des cellules. Ils expliquent également pourquoi des jumeaux monozygotes, qui partagent un patrimoine génétique identique, peuvent présenter des variations morphologiques ou des susceptibilités différentes aux maladies. Ils permettent par ailleurs d’éclairer pour quelles raisons certaines abeilles, qui possèdent toutes le même ADN à la naissance, deviennent reines et d’autres ouvrières, seules les futures pondeuses étant nourries à la gelée royale.
Epimédicaments
Mille fois plus fréquentes que les mutations de l’ADN, les modifications épigénétiques sont le fondement de la diversité biologique. Mais elles peuvent aussi contribuer au développement et à la progression de maladies. C’est notamment le cas des cancers, des anomalies sur l’épigénome pouvant conduire à l’activation de certains oncogènes, ou, au contraire, à l’inhibition de gènes suppresseurs des tumeurs.
On sait toutefois que les marques épigénétiques, contrairement aux altérations génétiques de l’ADN, sont potentiellement réversibles. Ce qui en fait des cibles thérapeutiques intéressantes. « C’est la raison pour laquelle des traitements contre certains cancers ont été développés pour agir sur des facteurs épigénétiques afin d’éliminer les marquages anormaux », précise Isabelle Mansuy, professeure à l’Université de Zurich et à l’ETHZ et responsable du laboratoire de neuro-épigénétique. On parle alors d’épidrogues ou d’épimédicaments. A l’heure actuelle, deux principales familles de molécules ont été développées. Problème : elles manquent encore de spécificité d’action, ce qui peut les rendre toxiques pour l’organisme.
Le rôle de l’épigénétique est par ailleurs également très étudié dans l’apparition des maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson ; ou métaboliques comme le diabète de type 2 et l’obésité, mais aussi dans la survenue d’affections psychiatriques, comme la dépression et les troubles de la personnalité. « Mieux comprendre les rouages de l’apparition de ces pathologies par des facteurs épigénétiques contribuerait sans doute à des approches diagnostiques différentes et peut-être au développement de nouvelles thérapies », espère Isabelle Mansuy.
Impact de l’environnement
Bien que les processus par lesquels l’exposition environnementale dérègle l’épigénome ne soient par encore complètement compris, on sait que de nombreux facteurs ont une influence positive ou négative sur les gènes. L’alimentation, par exemple, par sa quantité et sa qualité, est susceptible d’avoir un effet sur les molécules nécessaires au fonctionnement de la mécanique épigénétique. Certaines expériences ont également démontré que des entraînements intensifs, chez les sportifs de haut niveau, pouvaient engendrer des modifications épigénétiques, avec pour conséquence de faciliter la pratique du sport en question.
Le lien entre une exposition prolongée aux pesticides ou perturbateurs endocriniens et l’apparition de modifications épigénétiques semble également de plus en plus établi, ouvrant ainsi des pistes d’explication à la progression de l’infertilité masculine. « Nous ne sommes toutefois pas égaux face à un environnement similaire, tempère Ariane Giacobino. Nous avons certes une certaine marge de manœuvre, mais cette dernière reste liée à notre fond génétique. C’est ce qui explique que des souches différentes de souris ne réagissent pas de la même manière au contact d’un pesticide, ou qu’une personne qui fume toute sa vie ne développera pas nécessairement un cancer des poumons. »
Transmission héréditaire
Plusieurs études sont aussi venues démontrer une transmission aux générations suivantes de certaines altérations épigénétiques. Et ce, alors même que des mécanismes de reprogrammation, destinés à faire table rase des marques épigénétiques acquises, ont lieu systématiquement après la fécondation, notamment.
Dans son laboratoire, Isabelle Mansuy étudie, sur des souris, les conséquences sur le long terme de traumatismes psychiques durant l’enfance : « A l’âge adulte, ces animaux présentent des altérations de leur épigénome dans de nombreux tissus, et des symptômes tels que dépression, comportements antisociaux, davantage de prise de risque, ainsi que des affections du métabolisme. Nous avons pu observer que ces troubles se retrouvaient également chez leurs descendants jusqu’à la troisième, voire la quatrième génération, bien que ces derniers n’aient pas vécu d’événements traumatiques. »
L’existence de tels mécanismes héréditaires pourrait expliquer pourquoi de nombreuses affections résultant d’expériences de vie, dont les maladies psychiques, se perpétuent dans certaines familles. Ce que la génétique classique n’a toujours pas permis d’élucider.
Le nombre de données démontrant que l’adversité pendant l’enfance peut conduire à des modifications épigénétiques associées à des risques accrus de perturbations de la santé mentale de l’enfant, à l’augmentation du nombre de voies de développement altérées, à la baisse des résultats scolaires et à des risques de longue durée de troubles chroniques en termes de santé et de bien-être est considérable.1,2,3
Le présent rapport présente les données mettant en évidence que l’intégration des marques épigénétiques liées à l’adversité est associée à la hausse des risques d’altérations du développement et de la santé mentale, et examine les derniers résultats de recherche portant sur des troubles spécifiques, dans le cadre d’études conduites chez l’animal et l’être humain.4
Sujet
Les gènes sont de longues séquences d’ADN. Les processus épigénétiques marquent les gènes sans modifier la séquence génétique sous-jacente de l’ADN. Dans certains cas, ces marques épigénétiques modifient l’expression des gènes et ont des répercussions quantitatives et spatio-temporelles sur l’expression des produits des gènes lors du développement. La pauvreté, la négligence et les traumatismes sont des environnements néfastes qui ont un impact sur l’expression des gènes impliqués dans le développement et la régulation du système nerveux de l’enfant, ce qui dicte le développement du cerveau, calibre les réponses aux stress et influence le risque à long terme de développer des maladies mentales et d’autres difficultés. De manière analogue, le soutien, les soins et la stabilité sont des environnements positifs qui peuvent moduler l’expression des gènes, entraînant une baisse des risques de problèmes de santé mentale et l’optimisation de la préparation du cerveau à l’apprentissage et au développement des habiletés sociales et émotionnelles.
Problème
Certains enfants affichent des problèmes de santé et de développement immédiats et à long terme en réponse à des conditions environnementales hostiles, tandis que d’autres survivent et s’épanouissent sans conséquence négative.4,5 La compréhension des interactions entre les gènes et l’environnement pourrait permettre d’identifier les enfants à risque et prévenir, voire inverser les résultats négatifs par des interventions positives sur le milieu de l’enfant ou l’élaboration de nouveaux médicaments.
Contexte de la recherche
Les études mettent la lumière sur la façon dont les différences entre les individus en termes de sensibilité épigénétique sont reliées au degré d’influence des enfants par les stress néfastes. La compréhension de ces différences permettrait d’expliquer les troubles liés au stress, de mettre le doigt sur les sources de résilience personnelle et de vulnérabilité et d’élucider pourquoi les personnes ne sont pas toutes touchées par des problèmes de santé.
Récents résultats de recherche
Des études expérimentales chez l’animal et observationnelles chez l’être humain ont permis de mettre en évidence une relation significative entre les conditions de l’adversité pendant l’enfance et les modifications épigénétiques apportées aux gènes associés aux réponses aux stress et au développement de troubles mentaux.6
Résultats des études expérimentales conduites chez l’animal
Grâce à un ensemble d’études basées sur de nouvelles méthodes, des chercheurs ont utilisé les différences intervenant naturellement entre des rates pour illustrer l’impact des soins maternels dès la naissance sur les gènes déterminant les réponses aux stress chez leurs ratons. Chez le rat, il existe deux types de mères : celles qui lèchent et prennent soin abondamment de leurs ratons ; et celles qui ne le font pas. Dans ces études, les ratons ayant été moins léchés par leur mère et ayant reçu moins de soins de leur part ont présenté : une baisse de l’expression des gènes responsables de la régulation du stress ; une augmentation de l’activité du gène contrôlant le cortisol, l’hormone du stress ; une activation supérieure de l’axe hypothalamo-pituito-surrénalien (HPS) (un ensemble complexe d’interactions entre les glandes endocrines qui synthétisent les hormones qui régulent le stress, l’humeur, la sexualité, la digestion, le système immunitaire et le stockage d’énergie).7,8
D’autres études chez des rongeurs ont mis en évidence toute une gamme de relations entre des expositions dès la naissance à la privation, la maltraitance et l’adversité, les modifications épigénétiques et le développement de troubles psychologiques. Dans une étude, la maltraitance au plus jeune âge était liée à la baisse de l’expression des gènes codant pour la régulation de la sérotonine, le neurotransmetteur qui maintient l’équilibre de l’humeur.9 Dans une autre étude, un stress appliqué de manières variable et chronique lors du premier semestre de gestation de rates a entraîné une augmentation de l’expression des hormones du stress et du comportement « dépressif » de leurs progénitures, des associations qui étaient partiellement compensées par des différences dépendantes du sexe dans les processus épigénétiques pour des gènes spécifiques.10 Des chercheurs ont également procédé à des expériences où les différents processus épigénétiques modifiaient l’impact du stress appliqué en début de vie sur le neuro-développement de l’adulte, chez le rat.11
Des études conduites chez des primates (pas des êtres humains) ont apporté des preuves supplémentaires de l’existence de modifications épigénétiques dans des situations d’adversité sociale précoce. Dans des études conduites chez le macaque rhésus, le rang de dominance sociale et les conditions d’élevage étaient associés à différents niveaux de marquages génétiques dans les neurones du cortex préfrontal (les cellules nerveuses de la région du cerveau responsable des émotions et du jugement) et des lymphocytes T (un type de globules blancs intervenant dans les réactions immunitaires).12,13
Un autre groupe de chercheurs a découvert que les bébés macaques élevés par leurs pairs présentaient une hausse de l’expression des gènes codant pour les processus inflammatoires et la suppression des gènes impliqués dans les défenses contre les microbes.14 Pour finir, dans une étude menée chez le macaque à bonnet, les jeunes soumis au hasard à une situation de stress pour trouver de la nourriture dès le plus jeune âge ont présenté un comportement supérieur lié au stress et de plus grandes modifications épigénétiques pour le gène codant pour le transporteur de la sérotonine (ce gène code pour la régulation du transport de la sérotonine, une substance du cerveau qui régule de nombreux processus physiologiques, comme la mémoire, l’apprentissage, l’appétit et l’humeur) et au niveau de leur génome entier.15
Résultats des études observationnelles conduites chez l’être humain
Dans un exemple d’observation de la petite enfance, les enfants dont les parents avaient été exposés à la famine et à l’adversité lors de la Famine hollandaise de l’hiver 1944-45 présentaient une activation diminuée de l’IGF2, le gène du facteur de croissance analogue à l’insuline de type 2, ayant un rôle important dans la croissance et le développement.16 Ces enfants présentaient un risque significativement supérieur de développer ultérieurement des maladies métaboliques.17
De nombreuses études supplémentaires ont démontré l’augmentation des modifications épigénétiques liées à l’adversité chez l’enfant. L’ensemble du génome d’enfants placés en établissement et âgés de 7 à 10 ans comportait des modifications par rapport à des enfants élevés par leurs parents.18 Des nourrissons nés de mère présentant des symptômes de dépression de haute gravité lors du troisième trimestre de grossesse présentaient un marquage épigénétique accru du gène NR3C1, codant pour un récepteur aux glucocorticoïdes (RG) important associé au développement, au métabolisme et aux réactions immunitaires.19
Des modifications épigénétiques dans les leucocytes, des globules blancs dont le rôle est de combattre les maladies infectieuses, ont été décelées chez des adolescents dont la mère avait été exposée à une violence conjugale pendant la grossesse.20 Chez de jeunes adolescents abusés physiquement, la hausse du marquage épigénétique du gène RG a été identifiée par rapport aux échantillons témoins composés de pairs.21 Des preuves similaires de modifications épigénétiques ont été détectées dans des études axées sur le tissu cérébral de victimes de suicide ayant des antécédents de maltraitance pendant l’enfance.22,23 Chez des jumeaux monozygotes, des enfants maltraités affichaient un marquage épigénétique supérieur sur le gène codant pour le transporteur de la sérotonine par rapport à leur frère jumeau n’ayant pas subi ce traumatisme.24 Pour finir, d’autres études ont rapporté que la perte d’un parent, la maltraitance ou des soins parentaux inappropriés étaient associés au marquage épigénétique du gène RG.25
Des données provenant de diverses études suggèrent que les modifications épigénétiques sous-jacentes induisent de nouveaux changements dans les circuits cérébraux. Il a été remarqué que les maladies psychiatriques liées au stress, comme les idées et tentatives de suicide,26 la dépression,27 le trouble de stress post-traumatique,28 la schizophrénie29 et les changements subis par le cerveau en raison de la consommation de psychotropes ou d’antipsychotiques provoquaient des modifications épigénétiques.27
Des études observationnelles menées à l’échelle du génome ont permis de détecter des associations à long terme entre le désavantage pendant l’enfance et le marquage épigénétique à l’échelle du génome, à mi-vie, entre le stress parental vécu pendant la petite enfance et l’augmentation du marquage épigénétique à l’adolescence et entre le statut socioéconomique de l’enfant et la hausse de la transcription des gènes impliqués dans les réactions immunitaires.30,31,32,33
Variation entre les individus en termes de sensibilité épigénétique
Un nombre considérable d’études récentes démontre l’existence d’un sous-ensemble d’enfants fragiles, que l’on nomme « enfants orchidées », qui sont plus sensibles aux facteurs environnementaux autant négatifs que positifs par rapport à leurs homologues plus tenaces, que l’on nomme « enfants pissenlits ».34,35,36,37 Les enfants orchidées présentent les résultats les plus inadaptés mais aussi les plus positifs, en fonction de la nature de leur environnement social. Dans des environnements négatifs, les enfants orchidées présentent un risque accru de troubles du développement, mais dans un environnement positif et de soutien, ils peuvent s’épanouir de manière impressionnante et mieux réussir par rapport à leurs pairs moins sensibles. Les enfants pissenlits, en revanche, sont résistants et peuvent évoluer dans n’importe quelle situation, mais ils ne « fleurissent » pas avec autant de splendeur que les enfants orchidées.
Lacunes de la recherche
Alors que le nombre d’études expérimentales chez l’animal et d’études observationnelles chez l’être humain démontrant un marquage épigénétique supérieur en présence d’adversité lors des premiers stades de développement est en croissance, les résultats ne sont pas homogènes et les différences observées sont souvent faibles. Certains résultats semblent contradictoires par rapport à d’autres données, probablement en raison de facteurs de confusion, comme les proportions des différents types cellulaires mesurées dans le sang périphérique utilisé pour les analyses épigénétiques.38
Les modifications épigénétiques reliées à l’adversité seraient, en fait, probablement hautement spécifiques et dépendantes du type et du moment de l’apparition de l’adversité.39 De plus, une question importante est de savoir si les modifications épigénétiques sont acquises en conséquence de conditions environnementales pendant l’enfance ou liées aux sensibilités sous-jacentes. Par ailleurs, les études menées chez l’être humain montrent des corrélations, mais ne reflètent pas la relation de cause à effet entre l’adversité, les marques épigénétiques et les résultats en termes de comportement et de santé. Des études visant à identifier les facteurs de cause, dans des modèles, animal et humain, sont nécessaires.
Conclusions
De plus en plus de données démontrent que des conditions néfastes lors de la petite enfance ont une influence sur le nombre et la position des marques épigénétiques apposées sur la séquence de l’ADN. Les impacts des expositions précoces à l’adversité et aux stress sur le développement et la santé sont divisés sur le plan socioéconomique, avec des enfants issus de classes sociales inférieures subissant des menaces supérieures et plus sévères pour un développement normatif. Les processus épigénétiques qui altèrent l’expression des gènes ont, presque assurément, un impact sur les états inadaptés liés à l’adversité.
Implications
Les expériences négatives vécues lors de la petite enfance peuvent laisser des marques de longue durée sur les gènes qui sont impliqués dans les réponses aux stress, les réactions immunitaires et la santé mentale, ce qui souligne l’importance de créer un environnement optimal pour les jeunes enfants, ce pour chacun d’entre eux.
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Éditeurs au développement du thème : Marla B. Sokolowski, Ph.D., MSRC et W. Thomas Boyce, M.D., Institut canadien de recherches avancées (ICRA), Canada
Du déterminisme médical à la biologie de l’espoir, l’épigénétique bouleverse notre regard sur la santé. De 100% programmés nous pouvons devenir 100% libres de transformer notre santé. Burn-out
Illustration - L’épigénétique est la révolution scientifique, humaine et biologique des 10 dernières années. La fin d’un déterminisme qui annonçait que notre patrimoine de naissance resterait inchangé jusqu’à notre dernier souffle. C’est faux !
L’épigénétique, source de tout changement
En allant à la source de tout changement, vous allez devenir le Cré’acteur d’un avenir conforme à vos désirs, dans l’équilibre coeur/corps/esprit. Transformer radicalement votre santé, réduire le stress, l’anxiété ou la dépression, renforcer votre système immunitaire, résister aux maladies en étant aligné dans votre vérité, soulager les douleurs chroniques, diminuer les risques de cancer, ralentir le processus de vieillissement, opérer un changement de vie...
Afin de comprendre sans mots savants ou scientifiques sa géniale logique je vous rappelle ce qu’est la génétique ’classique’ programme ADN classé immuable et non modifiable au sens où il détermine tout ce que nous sommes ou faisons.
Vous pouvez visualiser vos gènes comme des petits tiroirs fermés à clé, empilés les uns sur les autres et contenant le programme du vivant qui va initier la vie en nous.
Le mot épigénétique signifie ’au-dessus des gènes’ c’est la partie de la biologie qui étudie les mécanismes et l’impact de l’environnement sur le comportement cellulaire humain. L’épigénétique sera donc l’interrupteur qui module l’expression de votre génome, en ouvrant des gènes silencieux porteurs de guérison et de potentiels et en fermant les gènes déficients porteurs de maladies ou de schémas limitants et répétitifs.
Le programme de prévention santé PEPS®
Grâce à ma propre expérience et mes recherches, partagées aujourd’hui avec un collège de confrères médecins, j’ai conceptualisé le 1er programme de prévention santé PEPS® et déterminé 7 facteurs d’influence environnementaux nous restituant nos pleins pouvoirs :
la nutrition, les émotions, le mouvement, le plaisir, le lien, l’exposition toxique et la Neurogénèse. Illustration - Une synergie régulière de ces 7 facteurs déclenche dans votre petite pharmacie intérieure, une neurochimie bienfaisante par le biais d’une attitude ’intentionnellement positive’. Nous pouvons parler alors d’une résilience neurologique.
À la clé une nouvelle signature ADN qui offre tous les possibles de la vie, tant sur le plan santé que de la croissance personnelle. 2019 c’est la naissance du programme ’Choisir la vie’ fondé sur l’épigénétique et la Médecine Intégrative, destiné à prévenir l’épuisement ou à l’autoguérison en compagnie d’un Médecin.
L’épigénétique, une évolution universelle et une révolution
L’épigénétique annonce une évolution universelle et une véritable révolution en matière de Médecine future, qui apportera certainement des changements profonds dans la vie de chacun d’entre nous, nous appelant à renouer avec les connaissances des anciens guérisseurs ou des médecines traditionnelles fondées sur l’équilibre énergétique du corps.
Un paradigme aux fabuleuses perspectives puisque l’épigénétique évoque aussi la mémoire de nos cellules quant à nos expériences vécues. Chercher le cadeau derrière l’offense. En génétique il faut visualiser à l’intérieur de notre corps le système cellulaire à l’œuvre comme une vaste communauté de 100 000 milliards d’habitants (y compris les cellules de notre Microbiote) chacune ayant un rôle précis.
À chaque instant en nous nos cellules cherchent avec intelligence et amour à nous préserver. Chaque jour 60000 pensées en moyenne vous traversent, 42000 sont négatives, 12000 seulement sont positives. Et vous votre première pensée du matin est-elle positive ? Remerciez-vous la vie de vivre et d’accueillir cette nouvelle journée ? Je vous rassure c’est malheureusement le cas pour la plupart d’entre nous, c’est la raison pour laquelle il y a autant de souffrances et de maladies.
L’épigénétique parle d’intention à coeur ouvert pour accueillir l’inattendu, de haute fréquence vibratoire pour devenir le puissant pouvoir intérieur qui transcende le passé, guérit le présent et ouvre le champ des possibles illimité. En 5 années, plus de 450 personnes ont bouleversé un ou plusieurs plans de leur existence alors pourquoi pas vous ?
La vie est belle à couper le souffle, lumineuse, abondante et pétillante, le ressentez-vous ? Non alors venez faire un petit tour du coté de chez vous, et reprenez votre liberté !
Avec Coeur, Corinne - Photos : Shutterstock
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Publicité Cabinet Ludimedia- Écrit parCorinne Collin-Bellet Psychanalyste (photo) - Praticienne intégrative, Corinne propose un accompagnement de l’être global émotionnel, mental, énergétique, physique. Un point d’orgue, l’alchimie de 34 approches alternatives offrant une prise en charge protéiforme. Experte en décodage intuitif des symptômes et processus d’auto-guérison par l’épigénétique. Conférencière, Auteure de : Vivre c’est se choisir, États d’amour, etc… - Voir profil
NB. De nombreux autres articles de 2015 à 2021 traitent du ‘burn out’
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Les maltraitances de l’enfance laissent des cicatrices dans l’ADN - 24 juin 2021, 19:30 CEST – Photo de l’en-tête – Auteurs : Cyril Tarquinio, Professeur de psychologie clinique, Université de Lorraine - Camille Louise Tarquinio, Doctorante en Psychologie, Université de Lorraine - Julien Thomasson, Ingénieur de recherche, Institut de recherche biomédicale des armées (IRBA) - Marion , Trousselard, Chercheuse, Institut de recherche biomédicale des armées (IRBA)
Déclaration d’intérêts - Marion Trousselard a reçu des financements de la Direction générale de l’armement, Gueules cassées, Fondation avenir, Centre national d’études spatiales. Camille Louise Tarquinio, Cyril Tarquinio et Julien Thomasson ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne possèdent pas de parts, ne reçoivent pas de fonds d’une organisation qui pourrait tirer profit de cet article, et n’ont déclaré aucune autre affiliation que leur poste universitaire.
Les maltraitances et autres formes de stress vécu durant l’enfance, voire inutero, exposent à un risque accru de problèmes de santé à l’âge adulte. On constate notamment un certain nombre d’anomalies anatomiques et fonctionnelles chez les enfants maltraités, au niveau cérébral.
On note par exemple une taille réduite de l’hippocampe – structure clé de la mémoire, ou encore une activité anormale de l’amygdale – la structure cérébrale impliquée dans la gestion des émotions. Ou encore, une réduction de l’activité dans différentes régions antérieures du cerveau, notamment le cortex cingulaire antérieur, et plus précisément sa partie rostrale, qui constitue une véritable interface de régulation de l’amygdale.
Mais des études ont aussi mis en avant des modifications au niveau de l’ADN. Parmi celles-ci, on observe un raccourcissement des télomères – ces sortes de « capuchons » situés à l’extrémité des chromosomes dont la fonction est de préserver l’intégrité de notre patrimoine génétique. On note surtout des modifications, qualifiées d’épigénétiques, dans l’expression de certains gènes : ces changements, qui ont été observés chez l’animal et chez l’humain, agiraient sur les voies de régulation des émotions et du stress…
Des modifications réversibles et transmissibles
Le terme « épigénétique » désigne des modifications n’affectant pas les séquences d’ADN – comme le font les mutations – mais influant sur l’activité des gènes. Ces modifications sont induites par l’environnement, en réponse à divers signaux.
Concrètement, les modifications épigénétiques sont des modifications biochimiques de l’ADN ou des protéines autour desquelles il s’enroule dans le noyau des cellules (les histones). Ces changements (ajout d’un groupement méthyle par exemple) modifient l’accessibilité des gènes, donc leur lecture, et in fine la production des protéines correspondantes. D’autres systèmes de régulation épigénétique font intervenir de petites molécules d’ARN capables d’inhiber la fabrication d’une protéine donnée.
Contrairement aux mutations, qui altèrent la séquence de la molécule d’ADN, les modifications épigénétiques sont réversibles. Mais comme les mutations, elles peuvent être transmises lors des divisions cellulaires, et donc passer à la descendance.
Complémentaires au lent processus de sélection des gènes, ces mécanismes épigénétiques permettent de répondre aux changements de l’environnement au sens large – qu’il s’agisse du climat, de l’alimentation, du tabagisme… ou encore d’un contexte social négatif.
Des modifications épigénétiques sous l’effet du stress
Des événements de vie négatifs peuvent altérer durablement l’expression de certains gènes, et partant susciter des problèmes de santé physique ou psychique. On pense que l’exposition chronique aux hormones du stress, chez les personnes maltraitées, pourrait se traduire par des modifications épigénétiques associées non seulement à une plus grande réactivité au stress, mais aussi à des troubles cognitifs, émotionnels et comportementaux. Des indices suggèrent que ces dérèglements pourraient se mettre en place de manière très précoce, in utero…
Chez l’animal, l’exposition maternelle à un stress ou à des toxines pendant la période prénatale est en effet repérable dans la descendance, au niveau épigénétique. On peut émettre l’hypothèse qu’en pareil cas, le risque pour la progéniture de développer des troubles anxieux est accru. Qu’en est-il chez l’humain ?
Les études menées sur des personnes nées pendant des périodes de famines – comme celle vécue aux Pays-Bas durant l’hiver 1944-1945 – témoignent des conséquences de la dénutrition sur plusieurs générations. Il s’agit là d’un exemple dans lequel les stresseurs anténataux à l’origine de modifications épigénétiques sont de nature métabolique. On constate un risque accru de troubles de l’humeur chez l’enfant dont la mère a été exposée à la famine pendant sa grossesse. Dans ce cas, l’anxiété de la mère pourrait être impliquée.
Association entre modifications épigénétiques et troubles psychologiques
La plupart des études épigénétiques s’intéressant à la maltraitance infantile ont identifié chez l’être humain des modifications similaires à celles observées chez l’animal. Les premières modifications épigénétiques qui ont été repérées portaient sur l’expression du gène NR3C1. Celui-ci contient les instructions de fabrication du récepteur des glucocorticoïdes – substances qui sont sécrétées lors de la perception d’un danger par activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (le cortisol, une hormone du stress, est un glucocorticoïde).
Initialement découverte dans le cerveau de rats ayant reçu de faibles niveaux de soins maternels, la modification du gène NR3C1 a peu après été identifiée dans le cerveau d’humains au cours d’études post-mortem. Plus précisément, elle fut identifiée chez des victimes de suicide ayant des antécédents de maltraitance infantile. Cette observation mettait en lumière pour la première fois chez l’humain l’impact de situations traumatiques précoces sur l’expression d’un gène central à la réponse au stress.
Quelques années plus tard, des chercheurs ont repéré cette même modification épigénétique chez des enfants confrontés à la maltraitance et présentant différents troubles psychologiques : trouble de la personnalité borderline, trouble dépressif, troubles de stress post-traumatique.
La modification du gène NR3C1 consistait en une méthylation. Or les résultats obtenus montraient que cette méthylation était non seulement corrélée à la présence de violences sexuelles, mais aussi qu’elle était d’autant plus importante que la maltraitance était grave et les mauvais traitements répétés.
Pour les chercheurs, ce constat suggère que des événements précoces peuvent avoir un impact permanent sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, et expliquer à plus ou moins long terme la survenue de troubles psychopathologiques.
Des altérations transmises aux enfants
Outre le gène NR3C1, un autre gène est souvent évoqué dans la réponse au stress et, potentiellement, dans le développement et le maintien de différents troubles psychiques : le gène FKBP5. Celui-ci code pour une protéine régulant le récepteur des glucocorticoïdes, dont l’affinité pour le cortisol augmente pour des stress modérés et se réduit pour des stress intenses ou répétés.
Les modifications épigénétiques de ce gène ont notamment été examinées de près chez un petit nombre de survivants de l’Holocauste et leurs enfants, et comparées à deux groupes témoins d’âge équivalent. L’équipe de Rachel Yehuda a ainsi montré que le traumatisme du vécu concentrationnaire était déterminant dans la méthylation du gène FKBP5. Mais véritable la surprise fut d’observer l’existence d’un phénomène identique (bien que moindre) chez les enfants de ces déportés – enfants mis au monde bien après la période de déportation !
Démonstration fut ainsi faite d’une association entre le vécu traumatique parental, avant la conception de l’enfant, et la présence d’altérations épigénétiques tant chez le parent exposé que chez sa progéniture. En outre, il fut noté que chez des enfants dont les parents avaient vécu l’Holocauste, le processus de méthylation était plus important lorsque le père seul souffrait de stress post-traumatique.
S’il existe donc des combinaisons pouvant relativiser des effets qui, de manière contre-intuitive, ne s’additionnent pas, les événements traumatiques ou émotionnellement négatifs survenant au long de la vie semblent bien laisser une « cicatrice moléculaire ».
Tout compte fait, l’épigénétique confirme l’intuition de tous les cliniciens : la problématique psychopathologique d’un patient ne peut être saisie qu’en l’appréhendant dans une perspective historique et développementale. Les traumas du passé (en tous cas vécus comme tels) sont donc autant de facteurs de risque, susceptibles de potentialiser le développement ultérieur de pathologies psychiques (sans doute aussi physiques).
Un ajustement du contexte permettrait en effet de les atténuer, voire de les rectifier : ainsi, un environnement riche et stimulant (sur les plans affectif, cognitif, et relationnel) au moment de la puberté pourrait contrebalancer chez l’adulte les effets négatifs d’une privation de soins maternels pendant les premiers jours de vie.
La grande plasticité des empreintes épigénétiques et leur sensibilité aux conditions environnementales donnent aussi une assise biologique à l’idée que rien n’est jamais définitivement fixé. À cet égard, des études menées chez l’humain tendent à prouver que la psychothérapie constitue une forme de régulation environnementale favorable.
L’équipe de Rachel Yehuda a en effet proposé une psychothérapie d’exposition à quelques anciens combattants souffrant du syndrome de stress post-traumatique. Des échantillons de sang avaient été prélevés avant la prise en charge, et l’ont ensuite été douze semaines après, dans le but de vérifier l’état de méthylation des gènes N3C1 et FKBP5.
Ces observations préliminaires devront certes être reproduites et validées sur davantage de patients. Mais elles n’en sont pas moins porteuses d’un message d’espoir, basé sur la possibilité de mettre à profit les mécanismes de l’épigénétique dans un objectif de réparation…
Les auteurs remercient la Ligue contre le Cancer quant à la promotion des recherches dans le domaine de l’adversité, qui a conduit au développement de nouveaux travaux sur cette thématique.
« Le massif des Alpilles est un massif montagneux de faible altitude, au paysage original de roches blanches calcaires, situé au nord-ouest du département français des Bouches-du-Rhône 13. Il s’étend d’ouest en est entre Tarascon et Orgon sur une superficie de 50.000 hectares, ainsi que sur seize communes, bien que très partiellement pour Tarascon et Saint-Martin-de-Crau. Environ 43.000 personnes vivent dans les Alpilles. Depuis le 13 juillet 2006, les collectivités locales sont associées au sein du Parc naturel régional des Alpilles ». Source : https://fr.wikipedia.org/wiki/Massif_des_Alpilles
Traductions, collecte d’informatins et agencement, [compléments] et intégration de liens hypertextes par Jacques HALLARD, Ingénieur CNAM, consultant indépendant – 06/07/2021
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